旅を生き抜かなければならない錠剤
経口ワクチンは、何よりもまずデリバリーの問題です。棚で保管でき、胃を通過し、小腸の適切な場所で開き、そこにある免疫組織に到達しなければなりません。承認済みの経口ワクチンは、この経路が機能することを示しています。現在臨床試験中の錠剤ワクチンは、製剤によってそれをどこまで推し進められるかを示しています。
すでに使用されている経口ワクチン
この投与経路は、多くの人が想像するより古いものです。経口ポリオワクチンはポリオを根絶寸前まで追い込みました。ロタウイルスワクチンは世界中で乳児に滴下投与されています。米国では、FDA が経口コレラワクチンと、腸溶性カプセルとして供給される経口生チフスワクチンを承認しています。これは、コーティングがペイロードを酸から保護する役割を担う初期の例です。これらの多くは、現在も冷蔵保存を必要とします。
ドーズが失われる場所
損失の大部分は次の四点に起因します。保存中は熱と湿気がタンパク質やウイルスベクターを劣化させます。胃内の低いpHは多くのタンパク質の立体構造を崩します。胆汁酸塩と膵酵素は、酸をすり抜けたものを攻撃します。さらに、放出は消化管全体に散らばるのではなく、回腸のリンパ組織の濾胞付近で起こる必要があります。この四点のうち一つしか解決しない製剤では、使用可能な用量を標的へ届けられません。
臨床段階にある錠剤ワクチン
錠剤ワクチンは、構想の段階から臨床試験へと進んでいます。公表された研究には、経口ノロウイルス錠剤の無作為化プラセボ対照第1相試験があり、全身性と粘膜性の両方の抗体応答が報告されています。また、経口インフルエンザ錠剤の第2相ヒトチャレンジ試験もあります。いずれも、小腸で放出されるよう設計されたコーティングを施した錠剤に、非増殖性アデノウイルスベクターを用いていました。より大規模な試験が進行中です。これらの候補はすべて治験段階のものであり、FDA の承認を受けたものはありません。
層構造がもたらしうるもの
単一の腸溶性コーティングは、pHによって決まる一つの判断です。多層のシェルであれば、複数を重ねられます。外側のバリアは保存中の吸湿を遅らせます。腸溶性の層は、胃を出るまでコアを閉じたままにします。二層目のより緩やかな層は、放出を腸のさらに先へ移すことができます。粘膜付着性の層は、放出された粒子を腸壁の近くにより長くとどめることができます。コア自体は、乾燥状態で感受性の高い分子を固定するトレハロースまたはスクロースのガラス中に置くことができます。これらの層が合わさることで、機能する免疫原を損なわずに標的へ到達させます。
測定する項目
信頼できる実行可能性試験は製剤ラボ内で完結し、ペイロードについてはパートナー自身のアッセイを用います。当社は、25度および40度（摂氏）での吸湿量とペイロードの安定性の経時変化、模擬胃液および模擬腸液中での放出プロファイル、放出後のペイロードの完全性、ならびにバッチ全体での粒子径と層の均一性を測定します。ペイロードの評価結果はパートナーに帰属し、当社はシェルの完全な仕様を提供します。
主な事実
- 生ワクチンの経口腸チフスワクチンは、成人および6歳を超える小児向けの腸溶性カプセルとして米国で承認されています（FDA、Vivotif）
- 経口インフルエンザ錠剤ワクチンは、第2相のヒトチャレンジ試験においてプラセボと比較して発症を減少させました（Liebowitz et al. 2020, Lancet Infect Dis 20:435）
- 第1相ランダム化プラセボ対照試験において、経口錠剤型ノロウイルスワクチン候補の単回投与により、全身性および粘膜の抗体応答が生じました（Kim et al. 2018, JCI Insight 3:e121077）
当社の送達技術の応用
当社の経口ペプチドの取り組みは、熱、酸、酵素、放出のタイミングという同じ四つの障害にすでに対応しています。ペイロードの化学は変わっても、シェル設計の課題は変わりません。まず代替ペイロードで実現可能性を検討し、その後、秘密保持契約のもとで開発者のペイロードを用いて、開発者による免疫学的試験と並行して実施します。
ご質問
Vegalabは経口ワクチン錠剤を製剤化できますか？
はい、ワクチン開発者の製剤パートナーとして可能です。当社は保管安定性、胃の通過、小腸での放出を目的とした層状シェルを設計し、韓国のGMP下で製造します。
感受性の高いペイロードに当社が用いている経口安定性プロトコルについては、お問い合わせください。
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