腸管バリアと炎症：血中ではなく作用部位へ送達する
腸にとっては、全身への吸収が低いことが利点になり得ます。管腔内にとどまり適切な部位で放出される有効成分は、バリアが存在する場所で作用します。大腸標的型の医薬品では、すでにpH依存性コーティングやマルチマトリックスコーティングが使われています。Vegalabは同じ考え方を、合法的な成分と、パートナーとの研究プログラムに応用しています。
バリアとその破綻の仕組み
密着結合で封じられ粘液で覆われた一層の上皮細胞が、腸の内容物と免疫系を隔てています。透過性の亢進は測定可能であり（たとえば尿中のラクツロースとマンニトールの比による）、炎症性腸疾患やセリアック病で認められます。一般集団において透過性の亢進が症状を引き起こすかどうかは確立されておらず、「リーキーガット」という用語はエビデンスを超えて先走っています。炎症性シグナル（TNF-alpha、IL-1 beta）は、バリア喪失の結果であると同時に、それを悪化させる要因でもあります。
有効成分とそのエビデンス
マルチマトリックス大腸放出錠に製剤化されたブデソニドは、潰瘍性大腸炎に対してFDAの承認を受けており、部位を標的とした放出が機能することを示しています。クルクミンとベルベリンは経口バイオアベイラビリティが非常に低いサプリメント成分であり、作用があるとしても、その多くは局所的なもの、または腸内微生物を介したものです。KPV（alpha-MSHのC末端トリペプチド）は、ハイドロゲル内のナノ粒子として送達された場合にマウスの大腸炎を軽減しました。KPVは未承認の研究用化合物です。BPC-157は専用のページで取り上げており、動物データに限られます。
部位を見据えた設計
胃のpHは1から3で、回腸末端では約7まで上昇し、大腸への移行には数時間かかります。pH 6または7を超えると溶解する腸溶性ポリマー、酵素応答型コーティング、粘膜付着層により、製剤設計者は放出が始まる場所を選ぶことができます。胃での分解とプロテアーゼによる分解に関する課題ページでは、ペプチドがこの道のりをどのように乗り切るかを解説しています。放出部位はまずin vitroで検証し、パートナープログラムで正当化される場合には、イメージングやサンプリングの研究で検証します。
主な事実
- 腸管透過性の亢進は炎症性腸疾患で報告されていますが、その他の疾患における役割は証明されていません（Camilleri 2019, Gut 68:1516）
- マルチマトリックス大腸放出を用いたブデソニド徐放錠は、活動期の軽度から中等度の潰瘍性大腸炎に対してFDAの承認を受けています（FDA label, Uceris 2013）
- ハイドロゲル中のナノ粒子にカプセル化したKPVは、マウスの大腸炎の重症度を軽減しました（Laroui et al. 2010, Gastroenterology 138:843）
- クルクミンは、吸収が低いことに加え代謝と排泄が速いため、経口バイオアベイラビリティが低い成分です（Anand et al. 2007, Mol Pharm 4:807）
当社の送達技術の応用
多層カプセル化により、放出部位を設計によって設定できます。胃酸に耐える外層、腸内のpHで溶解する中間層、粘膜付着性の内層を組み合わせることで、有効成分を遠位腸管まで届け、粘膜に留めることができます。KPVのようなペプチドの場合、これにより途中でプロテアーゼにさらされる機会も抑えられます。放出部位は、pH 1.2、6.8、7.4の各媒体を用いた段階的な溶出試験で確認します。
Vegalabの開発チームと、部位を狙った腸向け製剤を設計しましょう。
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