Eine geschichtete Kapsel, schwebend in dunkler petrolfarbener Flüssigkeit

Die Pille, die die Reise überstehen muss

Ein oraler Impfstoff ist vor allem anderen ein Verabreichungsproblem. Er muss im Regal lagern, den Magen passieren, sich an der richtigen Stelle im Dünndarm öffnen und das dortige Immungewebe erreichen. Zugelassene orale Impfstoffe zeigen, dass der Weg funktioniert. Tablettenimpfstoffe, die sich derzeit in klinischen Studien befinden, zeigen, wie weit die Formulierung ihn treiben kann.

Bereits eingesetzte orale Impfstoffe

Der Weg ist älter, als die meisten annehmen. Der orale Polioimpfstoff hat Polio an den Rand der Ausrottung gebracht. Rotavirus-Impfstoffe werden Säuglingen weltweit als Tropfen gegeben. In den Vereinigten Staaten lässt die FDA einen oralen Cholera-Impfstoff und einen oralen Lebendimpfstoff gegen typhoides Fieber zu, der als magensaftresistente Kapseln geliefert wird, ein frühes Beispiel dafür, wie eine Beschichtung die Aufgabe übernimmt, eine Nutzlast vor Säure zu schützen. Die meisten davon müssen weiterhin gekühlt werden.

Wo Dosen verloren gehen

Vier Punkte erklären den größten Teil des Verlusts. Hitze und Feuchtigkeit bauen Proteine und virale Vektoren während der Lagerung ab. Der niedrige pH-Wert im Magen entfaltet viele Proteine. Gallensalze und Pankreasenzyme greifen an, was die Säure verschont hat. Schließlich muss die Freisetzung nahe den Lymphfollikeln des Ileums erfolgen, statt über den gesamten Trakt verstreut. Eine Formulierung, die nur einen der vier Punkte löst, bringt keine verwertbare Dosis ans Ziel.

Vierstufige Schnittdarstellung einer geschichteten Kugel, die sich nacheinander öffnet und ihren Kern freisetzt
Jede Schicht ist eine Entscheidung: in Säure geschlossen bleiben, sich beim pH-Wert des Darms öffnen, nahe der Zieloberfläche freisetzen.

Tablettenimpfstoffe in der Klinik

Tablettenimpfstoffe haben den Schritt vom Konzept in klinische Studien vollzogen. Zu den veröffentlichten Arbeiten gehören eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-1-Studie einer oralen Norovirus-Tablette, die sowohl systemische als auch mukosale Antikörperantworten berichtete, und eine Phase-2-Studie mit humaner Provokation zu einer oralen Influenza-Tablette. Beide verwendeten einen nicht replizierenden Adenovirus-Vektor in einer Tablette mit einer Beschichtung, die für die Freisetzung im Dünndarm ausgelegt ist. Größere Studien laufen. Alle diese Kandidaten sind Prüfpräparate, und keiner ist von der FDA zugelassen.

Was Schichten beitragen könnten

Ein einzelner magensaftresistenter Überzug ist eine Entscheidung, getroffen durch den pH-Wert. Eine geschichtete Hülle kann mehrere übereinanderlegen. Eine äußere Barriere verlangsamt die Feuchtigkeitsaufnahme bei der Lagerung. Eine magensaftresistente Schicht hält den Kern geschlossen, bis er den Magen verlässt. Eine zweite, langsamere Schicht kann die Freisetzung weiter entlang des Darms verschieben. Eine mukoadhäsive Schicht kann freigesetzte Partikel länger nahe der Darmwand halten. Der Kern selbst kann in einem Trehalose- oder Saccharoseglas liegen, das empfindliche Moleküle im trockenen Zustand immobilisiert. Gemeinsam bringen die Schichten ein funktionsfähiges Immunogen intakt an sein Ziel.

Was wir messen würden

Eine glaubwürdige Machbarkeitsstudie bleibt im Formulierungslabor und verwendet für die Nutzlast die eigenen Assays des Partners. Wir würden die Feuchtigkeitsaufnahme und die Stabilität der Nutzlast bei 25 und 40 Grad Celsius über die Zeit messen, Freisetzungsprofile in simulierten Magen- und Darmflüssigkeiten, die Integrität der Nutzlast nach der Freisetzung sowie Partikelgröße und Schichtgleichmäßigkeit innerhalb einer Charge. Der Partner verantwortet die Messwerte zur Nutzlast, und wir liefern eine vollständige Spezifikation der Hülle.

Wichtige Fakten

  • Ein oraler Lebendimpfstoff gegen typhoides Fieber ist in den Vereinigten Staaten als magensaftresistente Kapseln für Erwachsene und Kinder über 6 Jahren zugelassen (FDA, Vivotif)
  • Ein oraler Influenza-Tablettenimpfstoff verringerte in einer Phase-2-Studie mit humaner Provokation die Erkrankung im Vergleich zu Placebo (Liebowitz et al. 2020, Lancet Infect Dis 20:435)
  • Eine Einzeldosis eines oralen Norovirus-Tablettenimpfstoffkandidaten erzeugte in einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-1-Studie systemische und mukosale Antikörperantworten (Kim et al. 2018, JCI Insight 3:e121077)

Wie unsere Ausbringungstechnologie zum Einsatz kommt

Unsere Arbeit mit oralen Peptiden befasst sich bereits mit denselben vier Hindernissen: Hitze, Säure, Enzyme und dem Zeitpunkt der Freisetzung. Die Chemie der Nutzlast ändert sich, die Fragen zum Design der Hülle nicht. Wir führen die Machbarkeitsprüfung zuerst mit einer Ersatznutzlast durch, dann mit der Nutzlast des Entwicklers unter einer Vertraulichkeitsvereinbarung, parallel zu den immunologischen Tests des Entwicklers.

Fragen

Kann Vegalab eine orale Impfstofftablette formulieren?

Ja, als Formulierungspartner des Impfstoffentwicklers. Wir konzipieren die geschichtete Hülle für Lagerstabilität, Passage durch den Magen und Freisetzung im Dünndarm und fertigen unter GMP in Korea.

Fragen Sie uns nach dem oralen Stabilitätsprotokoll, das wir für empfindliche Nutzlasten verwenden.

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