経口ペプチドデリバリー：最新の到達点
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透過促進剤を用いた経口投与で承認されたペプチドは二品目あり、いずれもバイオアベイラビリティは約1%またはそれ以下にとどまります。キャリアだけでペプチドを注射剤からカプセル剤に移行できると想定するプログラムは、誤った前提から出発しています。
四つのバリア
そのままの形で飲み込まれたペプチドは、胃で酸触媒による加水分解とペプシンにさらされ、次に小腸でトリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、カルボキシペプチダーゼに、さらに上皮で刷子縁および細胞質のペプチダーゼにさらされます。残ったものは粘液層を通過し、その後、細胞間隙経路では数百ダルトンを超える親水性分子を通さない緻密な上皮を通過しなければなりません。排出トランスポーターと肝初回通過代謝が残りの一部を除去します。各バリアの影響は掛け合わされるため、パーセントに満たないわずかな割合という結果は製剤の失敗ではなく、通常の結果です。
ビーズ鎖状のペプチドが琥珀色の酵素に切断され、次に同じ鎖が多層の球体の中にあり、酵素が跳ね返される。
承認製品が達成していること
経口セマグルチドは、SNACとして知られるN-(8-[2-ヒドロキシベンゾイル]アミノ)カプリル酸ナトリウムとともに製剤化されており、SNACは局所のpHを上昇させ、胃での吸収を一時的に高めます。絶対バイオアベイラビリティはおよそ0.4から1%で、添付文書では、空腹時に約コップ半分以下の水で服用し、食事や他の薬剤の前に時間を置くことが求められています。経口オクトレオチドは一過性の透過促進剤を用いており、同様に厳格な絶食条件があります。どちらも、この経路が実現可能であり、かつ高コストであることを示しています。また、どちらも、商業上の問題は平均曝露量ではなくばらつきであることを示しています。
カプセル化が寄与する点
多層システムは、分解と滞留の要素に直接対処できます。胃の通過に耐える耐酸性の外層、放出まで膵プロテアーゼを寄せ付けない内部マトリックス、そして粒子を通過させずに吸収上皮にとどめる粘膜付着性の表面です。透過戦略と組み合わせることで完全な経口設計となり、本格的なプログラムでは曝露量とばらつきの両方を測定します。
主張の評価方法
経口ペプチドに関する主張には、三つの問いを投げかけてください。静脈内投与の参照群はあったでしょうか。参照群がなければ、存在するのは相対的バイオアベイラビリティだけです。インタクトなペプチドは、断片を検出する可能性のあるイムノアッセイではなく、質量分析で測定されたでしょうか。そして、血漿中濃度曲線が得られただけでなく、薬力学的エンドポイントに変化はあったでしょうか。三つすべてを満たさない主張は、マーケティング上の表現にすぎません。絶食条件と食事の影響も評価に含めるべきです。空腹時にしか機能しない製品は服薬遵守の負担を伴い、その負担は試験ではなく実際の使用結果に表れるからです。
主な事実
- SNACを用いた経口セマグルチドの絶対的バイオアベイラビリティはおよそ0.4から1%で、少量の水による空腹時投与が必要です（FDA添付文書、Rybelsus 2019）
- 経口オクトレオチドカプセルは一過性の透過促進剤技術を用いており、空腹時投与の要件があります（FDA添付文書、Mycapssa 2020）
- 腸管のタイトジャンクションを通過する細胞間隙経路の輸送は、実質的に小さな親水性分子に限られ、ほとんどのペプチドは除外されます（Drucker 2020, Nat Rev Drug Discov 19:277）
- 静脈内投与の比較群がなければ、絶対的バイオアベイラビリティを示すことはできません（FDAガイダンス、Bioavailability Studies Submitted in NDAs or INDs: General Considerations, 2022）
当社の送達技術の応用
経口ペプチドプログラムにおけるVegalabの貢献は、プロテアーゼからの保護と滞留時間です。層ごとに役割を割り当てることで、胃のバリア、膵プロテアーゼのバリア、粘膜付着をそれぞれ個別に解決でき、上皮に到達する残存割合が高まります。上皮輸送は独立したワークパッケージとして範囲を定めるため、それぞれの向上を測定し、その要因を特定できます。
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