経口カプセルと錠剤
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経口固形剤は、一回量あたり最も多くの有効成分を運べ、患者にも受け入れられるため、標準的な剤形となっています。一方で、搭載された成分を最も過酷な経路、すなわち胃酸、膵酵素、腸管上皮、肝臓にさらします。承認済みの二つの経口ペプチドは、何が可能であるか、そして血中に届く量がいかに少ないかを示しています。
経口投与量がたどる経路
カプセルや錠剤は、コーティングされていなければ、pH 1から3の胃の中で数分以内に崩壊します。その後、有効成分は溶解し、ペプシン、トリプシン、キモトリプシンに耐え、上皮細胞を通過するか細胞間を通り抜け、排出トランスポーターを回避し、腸管壁と肝臓での初回通過代謝を乗り越えなければなりません。小さく中程度に親油性の分子は、これをうまくこなします。500 Daを超える親水性分子やペプチドはそうではなく、促進剤を用いても、その経口バイオアベイラビリティは通常1から2%を下回ります。
参照製品
経口セマグルチド（Rybelsus）はSNACを用いており、SNACは局所のpHを上昇させ、胃における透過性を一時的に高めます。バイオアベイラビリティは約0.4から1%で、添付文書では空腹時に限られた量の水で服用することが求められています。経口オクトレオチド（Mycapssa）は、腸溶性カプセル内で一過性の透過性促進剤を用いています。ブデソニドのマルチマトリックス錠は、設計上、結腸で放出されます。それぞれが異なる手段を示しています：促進剤、腸溶性保護、または部位標的放出です。これらはいずれもサプリメントの経路ではなく、それぞれに本格的な医薬品開発プログラムが必要でした。
カプセル化粉末の製剤上の検討事項
カプセル化された有効成分は、乾燥粉末として経口固形剤に配合されます。錠剤の圧縮力はシェルを破損させる可能性があるため、粒子の完全性を保てるよう、直接打錠の圧力、賦形剤の選択、硬度の目標値を設定する必要があります。カプセルではそのような負荷はかかりません。硬ゼラチンやHPMCのシェルにおける吸湿は、NMNなどの吸湿性有効成分の安定性に影響します。腸溶性コーティングは、粒子レベル、剤形レベル、またはその両方で施すことができます。スケールアップ前に粒度分布、流動性、混合均一性を確認し、各単位に意図した量のカプセル化有効成分が含まれるようにします。
主な事実
- SNACを用いた経口セマグルチドのバイオアベイラビリティは約0.4から1%で、空腹時に最大120 mLの水で服用する必要があります（FDA label, Rybelsus 2019）
- SNACは胃の中で局所的に作用し、pHを緩衝してセマグルチドの経細胞吸収を可能にします（Buckley et al. 2018, Sci Transl Med 10:eaar7047）
- 経口オクトレオチドカプセルは、2020年に先端巨大症の維持療法としてFDAの承認を受けました（FDA label, Mycapssa 2020）
- 経口薬の吸収は、生物薬剤学分類システムのもとで、溶解性と透過性によって予測されます（Amidon et al. 1995, Pharm Res 12:413）
当社の送達技術の応用
経口固形剤では、多層カプセル化によって粒子レベルで酸からの保護が得られるため、保護が割れる可能性のある単一の錠剤コーティングに依存しません。また、吸収促進剤をペイロードと同じ場所に配置し、両者を同じ部位で放出させることができます。これが SNAC の背後にある原理です。脂溶性の有効成分に対しては分散性をもたらし、溶出速度を高めます。各主張は段階的溶出試験と、必要に応じて薬物動態試験によって検証されます。
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