バイオアベイラビリティの測定方法
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サプリメントや化粧品業界におけるバイオアベイラビリティの主張の多くは、相対的な比較を絶対的な数値のように見せたものです。この区別によって製剤の結果に意味があるかどうかが決まり、確認するのに費用はかかりません。
絶対的と相対的
絶対的バイオアベイラビリティとは、投与量のうち未変化体のまま全身循環に到達する割合であり、用量で補正した血漿中濃度曲線下面積を静脈内投与の参照群と比較して算出します。その参照群がなければ、存在するのは相対的バイオアベイラビリティ、すなわちある製剤と別の製剤の比較だけです。たとえば「吸収率が六倍」という主張は、ほとんどの場合、性能の低い比較対象の六倍を意味しており、それでも投与量の一パーセントにも満たない可能性があります。規制当局は絶対値を用いる前に静脈内投与との比較を求めており、製剤パートナーはその数値を受け入れる前に試験デザインを確認すべきです。
何をどのように測定するか
可能な限り液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析法で未変化体の分子を測定してください。イムノアッセイは断片や代謝物を検出して曝露量を過大評価するおそれがあるためです。Cmax、Tmax、最終定量可能時点までのAUCおよび無限大まで外挿したAUC、半減期、被験者間変動をすべて報告します。変動はしばしば商業上の問題となります。平均値が許容範囲でもばらつきが大きい製剤は、表示が難しく、その根拠を示すのはさらに困難だからです。マトリックスを一致させた検量線に対してアッセイをバリデートし、定量下限を報告してください。
血漿が適切な区画でない場合
細胞内や特定の組織で作用する化合物では、血漿中の曝露量は不十分な代替指標となることがあります。補酵素前駆体はその典型例です。循環血中の前駆体濃度は細胞内の補酵素プールについてほとんど何も示さないため、全血や組織での測定、あるいは下流の薬力学的マーカーの方が多くの情報をもたらします。外用製品では血漿はそもそも標的ではなく、テープストリッピングによる皮膚各層からの回収や ex vivo 拡散セル試験が実際の問いに答えます。
信頼に耐える試験デザイン
根拠を示せるプログラムは順序立てて進みます。まず in vitro での放出と安定性、次に模擬消化管モデルまたは ex vivo 透過モデル、次に静脈内投与群を含む動物でのクロスオーバー薬物動態試験、そして規制上の経路が支持する場合にのみヒト試験へと進みます。無作為化、半減期に見合った十分なウォッシュアウト期間、想定される用途に合わせた絶食または摂食条件は譲れません。対象市場が医薬品ではなくサプリメントや化粧品である場合も、同じ手順をより低いコストで適用し、得られたデータは依然として表示に記載される主張を裏付けるものでなければなりません。
主な事実
- 絶対的バイオアベイラビリティには静脈内投与の参照群が必要であり、それがなければ報告できるのは相対的バイオアベイラビリティのみです（FDA guidance, Bioavailability Studies Submitted in NDAs or INDs: General Considerations, 2022）
- 生物学的同等性の評価は、事前に規定した信頼区間の限界値を用いたAUCとCmaxに基づきます（ICH M13A, 2024）
- 外用での皮膚浸透の標準的な試験方法は、血漿サンプリングではなく ex vivo 皮膚拡散セル試験です（OECD Test Guideline 428）
- 薬物動態サンプルの分析法は、選択性、真度、定量下限についてバリデートされなければなりません（ICH M10 bioanalytical method validation, 2022）
当社の送達技術の応用
Vegalabは、動物での問いの前に製剤の問いに答えが出るよう、フィージビリティ研究を設計します。カプセル化は放出速度、保護、滞留を変化させ、そのそれぞれをまず in vitro で測定できます。パートナーのために薬物動態試験を実施する際には、静脈内投与群、未変化体の分析対象物質に対する質量分析、変動の報告を規定します。これらの手順を省いたプログラムからは、誰も表示の根拠にできない数値しか得られないためです。
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