プロテアーゼによるペプチドの分解

消化管はタンパク質をアミノ酸に切断するようにできており、治療用ペプチドと食事を区別しません。ペプシン、膵臓のプロテアーゼ、刷子縁のペプチダーゼは、保護されていないペプチドの大半を数分以内に分解します。これが、ほぼすべてのペプチド医薬品が注射で投与される第一の理由です。

関与する酵素

胃では、ペプシンが疎水性残基や芳香族残基の部位で切断します。腸管内腔では、膵臓由来のトリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、カルボキシペプチダーゼが特定の種類の残基で切断します。上皮では、アミノペプチダーゼNやジペプチジルペプチダーゼIVなどの刷子縁酵素に加え、グルタチオンに対してはγ-グルタミルトランスフェラーゼが、残った部分を切り詰めます。保護的な修飾を持たない短い直鎖ペプチドが最も影響を受けやすいです。これらの酵素が協働することで、保護されていないペプチドの投与量の大部分が吸収面に到達する前に断片化されることがあります。

ビーズ鎖状のペプチドが琥珀色の酵素に切断され、次に同じ鎖が多層の球体の中にあり、酵素が跳ね返される。

三つの消化段階で短く切断されていくビーズの鎖と、その横で完全な形を保つカプセル化された鎖の図 — ペプシン、膵プロテアーゼ、刷子縁ペプチダーゼは、保護されていないペプチドの大半を数分のうちに分解します。

業界の対応

医薬品化学者はペプチド自体を修飾します。D-アミノ酸、N-メチル化、環化、そしてセマグルチドで用いられている脂肪酸側鎖です。製剤担当者は、アプロチニンや大豆トリプシンインヒビターなどのプロテアーゼ阻害剤、pH依存性のプロテアーゼを抑えるクエン酸などの酸性化剤、そして腸溶性コーティングを加えます。これらの手法は安定性を高めますが、律速段階として透過性が残ります。これらの戦略を最もうまく組み合わせても、投与量のうち完全な形で吸収されるのはごく一部にすぎません。

この影響を受けるペプチド

当社の化合物ライブラリーにあるすべてのペプチドは、小さなトリペプチドであるグルタチオンやGHK-Cuから、インクレチンアナログ、BPC-157、サイモシンフラグメントに至るまで、経口摂取時にこの障壁に直面します。サイズ、配列、修飾によってそれぞれが切断される速さは変わるため、プロテアーゼ安定性は推定ではなく化合物ごとに測定します。これらのペプチドの規制上の位置付けも、承認済みの医薬品から未承認の研究用化合物まで大きく異なり、各プロファイルにそれを明記しています。安定性は配列ごとに試験します。

主な事実

管腔内および刷子縁のプロテアーゼは、ペプチドの経口デリバリーにおける主要な障壁です（Drucker 2020, Nat Rev Drug Discov）
セマグルチドの脂肪酸側鎖とAib置換は、DPP-4から保護し、アルブミン結合を支えます（Lau et al. 2015, J Med Chem）
天然のGLP-1はDPP-4によって不活性化され、血漿中半減期は約2分です（Deacon et al. 1995, Diabetes）
細胞表面のγ-グルタミルトランスフェラーゼがグルタチオンの分解を開始します（Wu et al. 2004, J Nutr）

当社の送達技術の応用

プロテアーゼ遮蔽は、層状のカプセル化が機序の上で最も直接的に働く領域です。緻密なバイオポリマー層は、ペプチドを内部にとどめたまま20〜35 kDaの酵素を物理的に排除でき、各層には局所的なプロテアーゼ阻害剤や酸性化剤を併せて搭載できます。保護効果は、模擬胃消化と模擬腸消化を順に経た後に回収された完全なペプチドとして測定します。遮蔽は透過性の課題を解決しないため、両方を報告します。

当社のプロテアーゼ遮蔽スクリーニングにペプチドをご提案ください。

最終更新日：2026年10月