初回通過代謝
化合物はよく吸収されても、血流にほとんど到達しないことがあります。腸管壁と肝臓での初回通過代謝は、経口用量の多くを循環前に変化させます。そのため、レスベラトロール、NAC、多くのポリフェノールは、吸収が良好であるにもかかわらず、親化合物の濃度が低くなります。
損失が起こる場所
吸収された化合物は、腸管壁を通過した後、シトクロムP450 3A4と抱合酵素が豊富な腸上皮細胞を通り、門脈を経て肝臓へ運ばれてから全身循環に到達します。グルクロン酸抱合と硫酸抱合はポリフェノールにとって特に重要です。レスベラトロールは約70%吸収されますが、循環している物質のほぼすべてが抱合代謝物です。経口バイオアベイラビリティは、吸収された割合に、消化管と肝臓での代謝を免れた割合を掛けたものに等しくなります。化合物によって、これらの割合のどれもが律速となり得ます。
製剤研究者による回避方法
門脈を迂回するルートでは初回通過効果を回避できます。舌下、頬側、経鼻、経皮、非経口のデリバリーです。経口ルートでは、長鎖脂質とともに製剤化された高脂溶性の化合物が腸のリンパに入り、胸管を経て循環に到達し、肝臓を迂回することがあります。ピペリンのような酵素阻害も別のアプローチですが、同じ酵素が多くの薬剤を代謝するため、相互作用の懸念が生じます。経口剤形の中で初回通過による損失を解決しようとするよりも、ルートを選ぶほうが効果的なことが多いです。
代謝物がそれでも重要な理由
親化合物のバイオアベイラビリティが低いことは、必ずしも失敗ではありません。有効成分によっては、代謝物が独自の活性を持っていたり、組織内で元に戻される循環リザーバーとして働いたりします。NMNとNRでは、関連する指標は前駆体そのものではなく、NAD+メタボロームです。したがって、有用な製剤研究では、親分子だけでなく生物学的に重要な分子種を測定し、製剤化していない対照と比較します。そうしなければ、改善が誤って解釈されます。
主な事実
- レスベラトロールは約70%吸収されますが、速い抱合のため親化合物の経口バイオアベイラビリティはほぼゼロです（Walle et al. 2004, Drug Metab Dispos）
- NACの経口バイオアベイラビリティは、初回通過代謝のため約6から10%です（Borgstrom et al. 1986, Eur J Clin Pharmacol）
- 脂質ベースの製剤は、肝臓での初回通過代謝を迂回する腸のリンパ輸送を促進することがあります（Trevaskis et al. 2015, Nat Rev Drug Discov）
- ピペリンは肝臓と腸でのグルクロン酸抱合を阻害し、ヒトでクルクミンの曝露を高めました（Shoba et al. 1998, Planta Med）
当社の送達技術の応用
カプセル化は、二つの方法で初回通過による損失を減らすことができます。長鎖トリグリセリドの化学に基づいて設計された脂質の多い層は、高脂溶性の有効成分のリンパ吸収を促し得ます。これは肝臓を迂回するルートです。頬側または舌下用の粘膜付着性剤形は、全身循環へ直接流れ込む組織に有効成分を置くことができます。どちらもすべての化合物に当てはまるわけではなく、NACのような親水性の有効成分はリンパ経路の候補として不向きです。
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