経鼻送達
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鼻は吸収が速く初回通過代謝を回避でき、経鼻投与量の一部は嗅神経と三叉神経に沿って脳に到達する可能性があります。制約は厳しく、片側の鼻孔あたり約100～150マイクロリットルのスプレー、数分以内のクリアランス、そして局所のペプチダーゼがあります。いくつかの承認済み製品がこの経路の有効性を示していますが、多くの研究上の主張はそれを誇張しています。
生理学
鼻腔には血管に富んだ粘膜が約150平方センチメートルあります。粘液は繊毛によって喉へと送られ、呼吸領域に付着した物質は約15から20分で除去されます。鼻腔上部の嗅領域は狭く、標準的なスプレーでは到達しにくい部位です。分子サイズが吸収を左右します。小さな親油性の薬物は吸収されやすい一方、約1kDaを超えるペプチドは、吸収促進剤を用いない場合、通常は一桁台の低いバイオアベイラビリティにとどまります。
承認されている経鼻製品
デスモプレシンとカルシトニンは、ペプチドが低用量で経鼻投与できることを示しています。ナロキソン（Narcan）とエスケタミン（Spravato）は、全身および中枢への速やかな作用を示しています。SemaxとSelankは、ロシアでのみ経鼻医薬品として登録されています。オキシトシンの経鼻投与は研究で用いられており、いくつかの市場では産科領域での注射による使用が承認されていますが、経鼻での使用は承認されていません。承認された経鼻製品はいずれも、デバイスおよびスプレーの特性評価を含む完全な医薬品開発プログラムを必要としました。この経緯が、新たな経鼻製品に求められるエビデンスの水準を定めています。
設計と規制に関する留意点
製剤担当者は、粘度、5.5から6.5付近のpH、浸透圧、デバイスの噴霧パターンを調整して、目標とする付着部位を狙います。キトサンのような粘膜付着性ポリマーは滞留時間を延ばします。薬理活性成分を含む点鼻スプレーは、ほぼすべての市場で医薬品に該当し、経鼻製品はデバイスおよび液滴径の試験が求められます。経鼻ペプチドスプレーに実質的なサプリメントとしての経路はありません。経鼻の形態は既定で医薬品のカテゴリーに位置づけられるため、Vegalabの経鼻に関する取り組みはいずれも、医薬品開発計画のもとでライセンスを有するスポンサーと共に進められます。
主な事実
- 鼻腔の容積は約15から20mL、表面積はおよそ150cm2であり、粘膜繊毛クリアランスにより滞留時間は約15から20分に限られます（Illum 2003, J Control Release 87:187）
- キトサンは、粘膜付着と一時的なタイトジャンクションの開放を通じて、極性の高い薬物やペプチドの経鼻吸収を改善します（Illum 2003, J Control Release 87:187）
- 経鼻投与は、嗅経路および三叉神経経路を介して薬剤を中枢神経系へ送達しうることが示されています（Lochhead and Thorne 2012, Adv Drug Deliv Rev 64:614）
- ナロキソン点鼻スプレーは、2015年にオピオイド過量摂取の緊急治療薬としてFDAの承認を受けました（FDAラベル、Narcan 2015）
当社の送達技術の応用
経鼻送達が成り立たなくなる主な要因は、滞留時間と酵素による分解です。粘膜付着性の外層は粘膜繊毛クリアランスに対して接触時間を延ばし、内層は鼻腔のペプチダーゼからペプチドを保護しつつ、表面でこれを放出します。粒子径はスプレーデバイスと目標とする付着部位に適合していなければなりません。Vegalabは、鼻から脳へという主張にはいずれも実測の組織データが必要であるという立場をとっています。
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