低い膜透過性

溶解して無傷のままの分子でも、腸管上皮を通過しなければならず、多くの分子はそれができません。サイズ、極性、水素結合によって、化合物が細胞を通過するか細胞間を通過するかが決まり、ペプチドのような大きな極性分子はデリバリーにおいて最も難しいケースです。

分子はどのように通過するか

ほとんどの経口薬は受動的な経細胞拡散によって通過し、この経路は小さく中程度に親油性の分子に有利です。タイトジャンクションを通る傍細胞経路は小さな親水性分子しか通さず、実効的なサイズの上限は数百ダルトンです。担体介在性の取り込みは、アミノ酸や一部のヌクレオシドなどの栄養素の吸収を助けます。ほとんどのペプチド、極性配糖体、多くのバイオ医薬品を含め、リピンスキーの「ルール・オブ・ファイブ」に反する分子は、吸収が低く、ばらつきも大きくなります。こうした化合物では、上限を決めるのは溶解性ではなく透過性です。

透過促進剤

SNAC、カプリン酸ナトリウム、中鎖脂肪酸製剤などの腸管透過促進剤は、膜を一時的に乱したり、タイトジャンクションを緩めたりします。これらは、承認済みの経口セマグルチドと経口オクトレオチドの基盤となっています。作用は局所的かつ短時間で用量依存的であり、バイオアベイラビリティは低くばらつきも大きく、食事や水の量との併用も影響します。長期使用における促進剤の安全性は、規制上の重点事項です。そのため製剤担当者は、促進剤への曝露を局所的かつ短時間に抑え、十分に特性評価された状態に保つことを目指します。

透過性の測定

Caco-2単層、PAMPA、ユッシングチャンバー組織は、受動的に吸収される薬物について、ヒトでの吸収と相関する見かけの透過性の値を示します。BCSにおける高透過性は、投与量の85%以上が吸収されることと定義されています。ペプチドではin vitroのデータが成功を過大に予測するため、いかなる表示の前にも動物での薬物動態データが必要です。Caco-2細胞における排出トランスポーターと代謝も結果をゆがめ得るため、すべての透過性の値には双方向の輸送と回収率を併せて報告すべきです。

主な事実

• 化合物の水素結合ドナーが5個を超える、水素結合アクセプターが10個を超える、分子量が500を超える、またはlogPが5を超える場合、吸収または透過が不良になる可能性が高くなります（Lipinski et al. 1997, Adv Drug Deliv Rev 23:3）
• 受動輸送される薬物では、Caco-2透過性はヒトにおける吸収率と相関します（Artursson and Karlsson 1991, Biochem Biophys Res Commun）
• 透過促進剤は臨床で用いられる経口ペプチド製品の基盤となっていますが、得られるバイオアベイラビリティは控えめで、ばらつきがあります（Maher et al. 2016, Adv Drug Deliv Rev）
• 経口セマグルチドのバイオアベイラビリティは約0.4〜1%です（FDA label, Rybelsus 2019）

透過性に制約のある有効成分をお送りいただければ、Caco-2による実現可能性スクリーニングを行います。

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