オキシトシンとキスペプチン
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オキシトシンは産科用として承認された処方薬であり、医学的管理のもとで点滴または注射により投与されます。キスペプチンはヒトでの承認された用途がない研究段階のペプチドであり、WADA禁止表国際基準（WADA Prohibited List）に記載されています。いずれも半減期が数分の短いペプチドであり、そのためこれらの研究では経鼻経路が繰り返し取り上げられています。
分子の分類とサイズ
オキシトシンはノナペプチド（Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2、約1,007 Da）で、二つのシステインの間のジスルフィド結合が六残基からなる環を形成しています。視床下部で産生され、下垂体後葉から放出されます。キスペプチンはKISS1遺伝子産物から切り出されるペプチドのファミリーで、キスペプチン-54、-14、-13、-10が含まれます。キスペプチン-10は約1,302 Daのデカペプチドで、受容体活性に必要なC末端配列を持っています。いずれも親水性で、数分以内に血漿から除去されます。
規制上の位置付けとアンチ・ドーピング
オキシトシンはFDAによりPitocinとして承認され、他の多くの国や地域ではSyntocinonとして販売されており、分娩の誘発または促進、および分娩後の出血の管理を目的として、医療監督下で静脈内または筋肉内に投与されます。経鼻投与を含むその他の用途は、未承認または研究目的に限られます。キスペプチンは主に生殖内分泌学の分野で初期段階のヒト研究において検討されており、FDA、EMAまたはHealth Canadaの販売承認を受けていません。WADAはキスペプチンとその作動薬を禁止リストのセクションS2.2.1に挙げており、男性アスリートには常時禁止されています。オキシトシンは禁止リストに挙げられていません。Vegalabはいずれのペプチドも供給していません。
小さな神経ペプチドにとって経鼻送達が重要な理由
いずれのペプチドも血流から血液脳関門を効率よく通過せず、どちらも血漿および組織のペプチダーゼによって速やかに分解されます。経鼻経路では、この関門を部分的に回避する嗅覚路および三叉神経路を介して中枢神経系に至る経路が利用できます。実際には、経鼻投与量のうち脳に到達する量はごくわずかです。粘液線毛クリアランスは約15分から20分の半減時間で鼻粘液を除去し、鼻腔内のペプチダーゼは保護されていないペプチドを切断し、投与量の多くは飲み込まれるか全身に吸収されます。公表されている総説では、研究で用いられる用量で経鼻オキシトシンがどの程度脳に到達するのかが疑問視されてきました。
粘膜付着性カプセル化がこれにどう対処するか
キトサンのようなカチオン性の粘膜付着性外層はムチンと結合し、嗅覚領域での滞留時間を延ばします。またキトサンはタイトジャンクションを一時的に広げ、親水性分子の細胞間輸送を高めます。内側の層はペプチダーゼの接近を制限し、放出されるまでオキシトシンのジスルフィド結合を還元から保護することができます。これらは経鼻ペプチド送達の一般的な原理であり、いずれの化合物についても効果を示す証拠ではなく、いかなる応用も、ライセンスを受けた開発企業の規制下にある臨床プログラムの中で行われます。
主な事実
- オキシトシン注射剤は、分娩前および分娩後の産科適応に対してPitocinとしてFDAの承認を受けています（FDA label, Pitocin）
- キスペプチンとその作動薬は、WADA禁止リストのセクションS2.2.1に挙げられています（WADA Prohibited List, current edition）
- キスペプチン-10の血漿中半減期は約4分であり、キスペプチン-54では約28分です（Jayasena et al. 2015, Hum Reprod）
- 研究用量における経鼻オキシトシンの中枢への送達は疑問視されてきました（Leng and Ludwig 2016, Biol Psychiatry）
- 経鼻送達は、嗅覚路および三叉神経路を介して中枢神経系に到達する可能性があります（Lochhead and Thorne 2012, Adv Drug Deliv Rev）
当社の送達技術の応用
1から1.3 kDaの親水性ペプチドでは、経鼻投与における課題は滞留時間、ペプチダーゼへの曝露、そしてオキシトシンの場合はジスルフィド結合の保全です。キトサン系の外層をもつ多層粒子はムチンに固定され、内側の層は酵素との接触を制限し、上皮に到達するまで内包物を保持します。当社はこれを、ライセンスを受けた製薬パートナーのみを対象としたプラットフォーム能力として説明しており、製品として説明するものではありません。
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