LL-37
最終更新日：
LL-37は唯一のヒトカテリシジン抗菌ペプチドです。慢性創傷に対する局所用薬剤として初期の臨床試験で試験されていますが、いかなる用途にも承認されておらず、プロテアーゼに感受性があるうえ、高濃度では細胞毒性を示します。VegalabはLL-37の製造、販売、調達を行っていません。
LL-37とは
LL-37は、好中球と上皮細胞において前駆体hCAP18から切り出される、37アミノ酸からなる両親媒性の陽イオン性ペプチド（約4.5 kDa）です。細菌の膜を破壊し、リポ多糖を中和し、免疫シグナル伝達、走化性、血管新生を調節します。その作用は状況に依存し、乾癬や酒さでは、過剰なLL-37とその断片が炎症に関与しているとされています。感染時や損傷時には、皮膚と気道での発現が増加します。このペプチドは膜上でヘリックス構造を形成し、これが抗菌作用と、高濃度での宿主細胞への毒性の両方の基盤となっています。血清タンパク質もLL-37に結合し、遊離した状態での活性を低下させます。
臨床上および規制上の位置付け
静脈性下腿潰瘍に対する局所LL-37のランダム化プラセボ対照第I/II相試験では、一部の用量で治癒速度が速まったと報告され、その後ropocamptideの名称で第2相の開発が続けられました。LL-37はFDAにもEMAにも承認されていません。FDAは2023年にこれを503Aカテゴリー2に分類し、2026年4月に審査が終わるまでの削除を発表しましたが、これは調剤（コンパウンディング）に関する事項にすぎません。承認されていない物質として、WADAのS0に該当します。
送達の課題
LL-37は創傷滲出液中の細菌由来および宿主由来のプロテアーゼによって分解され、その活性を低下させる創傷マトリックス成分に結合し、また抗菌作用を示す濃度域からそれほど高くない濃度でヒト細胞に対して毒性を示します。37残基のペプチドの合成コストは高く、分解による損失は商業的に重要な問題となります。全身への送達は現実的な経路ではありません。創傷環境では、塩類および血清タンパク質がその抗菌活性をさらに低下させます。コストの面からも、分子を一つひとつ保護する必要性が高まります。
研究段階における製剤化の方向性
ペプチドを保護し細胞毒性を低減するために、ハイドロゲル、ポリマーナノ粒子（例えばPLGA）、脂質キャリア、より短く設計された類似体が試験されてきました。切断型フラグメントやD-アミノ酸型は、安定性を高め宿主への毒性を低減する目的で設計されました。これらの研究の多くは前臨床段階にあります。製剤の選択は、ペプチドがどれだけキャリアに結合して放出されないままになるかにも影響するため、これを測定する必要があります。製品化する場合はいずれも医薬品となり、臨床上の承認が必要となります。
主な事実
- 外用のLL-37は、静脈性下肢潰瘍を対象とした無作為化プラセボ対照の第I/II相試験で評価されました（Grönberg et al. 2014, Wound Repair Regen 22:613）
- LL-37はヒトで唯一のカテリシジンであり、抗菌作用および免疫調節作用を有します（Vandamme et al. 2012, Cell Immunol 280:22）
- 未承認物質は、S0により常に禁止されています（WADA Prohibited List 2026）
当社の送達技術の応用
LL-37には、保護と用量制御の両方が同時に必要です。多層構造の粒子はこのペプチドを創傷プロテアーゼから保護し、徐々に放出することで、一度に高用量を送り込むのではなく、局所濃度を抗菌作用を示す範囲内かつ細胞毒性のしきい値未満に保ちます。臨床創傷プログラムを進めるパートナーにとって、検証可能なエンドポイントはプロテアーゼ存在下での半減期、放出動態、そしてケラチノサイトおよび線維芽細胞の生存率です。
外用ペプチドのプロテアーゼ保護送達について、Vegalabと連携しませんか。