LL-37
آخر تحديث:
LL-37 هو الببتيد البشري الوحيد المضاد للميكروبات من فئة الكاثليسيدين. وقد اختُبر في تجارب سريرية مبكرة كعامل موضعي للجروح المزمنة، لكنه غير معتمد لأي استخدام، وهو حساس للبروتياز وسام للخلايا عند التركيزات الأعلى. لا تصنّع Vegalab LL-37 ولا تبيعه ولا توفّره.
ما هو LL-37
LL-37 هو ببتيد كاتيوني مزدوج الألفة مكوّن من 37 حمضًا أمينيًا (نحو 4.5 كيلو دالتون) يُشطر من السابق hCAP18 في العدلات والخلايا الطلائية. وهو يخل بأغشية البكتيريا، ويعدّل عديد السكاريد الشحمي، ويضبط الإشارات المناعية والانتجاذب الكيميائي وتكوّن الأوعية. وتتوقف آثاره على السياق: ففي الصدفية والوردية، يُشتبه في ضلوع الفائض من LL-37 وشُدَفه في الالتهاب. ويزداد تعبيره في الجلد والمسالك الهوائية خلال العدوى والإصابة. ويشكّل الببتيد بنى حلزونية على الأغشية، وهو ما يفسّر عمله المضاد للميكروبات وسُمّيته لخلايا المضيف عند المستويات العالية على حد سواء. كما ترتبط بروتينات السيروم بـ LL-37 وتقلل من نشاطه الحر.
الوضع السريري والوضع التنظيمي
أفادت تجربة عشوائية مضبوطة بغفل من المرحلة الأولى/الثانية على LL-37 الموضعي في قرح الساق الوريدية بمعدل شفاء أسرع عند بعض الجرعات، واستمر التطوير لاحقًا في المرحلة 2 تحت اسم ropocamptide. وLL-37 غير معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) ولا من وكالة الأدوية الأوروبية (EMA). وقد أدرجته إدارة الغذاء والدواء في الفئة 2 من 503A في عام 2023، وأعلنت في أبريل 2026 إزالته رهن المراجعة، وهي مسألة تتعلق بالتركيب الصيدلي فقط. وبوصفه مادة غير معتمدة، فإنه يخضع للبند S0 من الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات (WADA).
مشكلة التوصيل
يتحلل LL-37 بفعل البروتيازات البكتيرية وبروتيازات المضيف في سائل الجرح، ويرتبط بمكونات مطرس الجرح التي تقلل من نشاطه، وهو سامّ للخلايا البشرية بتركيزات لا تفوق نطاقه المضاد للميكروبات بكثير. وتكلفة تصنيع ببتيد من 37 وحدة مرتفعة، لذا فإن الخسائر الناتجة عن التحلل مهمة من الناحية التجارية. والتوصيل الجهازي ليس مسارًا واقعيًا. كما تقلل الأملاح وبروتينات السيروم كذلك من نشاطه المضاد للميكروبات في بيئات الجروح. وتزيد التكلفة من الضغط على الحفاظ على كل جزيء.
مسارات التركيب في البحث
جرى اختبار الهلاميات المائية والجسيمات النانوية البوليمرية (مثل PLGA) والحوامل الدهنية والنظائر المهندسة الأقصر لحماية الببتيد وتقليل السمية الخلوية. وصُممت شظايا مقتطعة ونسخ من الأحماض الأمينية من النوع D لتحسين الثبات وتقليل السمية على العائل. ومعظم هذه الأعمال ما يزال في المرحلة ما قبل السريرية. كما يؤثر اختيار التركيبة في كمية الببتيد التي ترتبط بالحامل ولا تتحرر أبدًا، وهي كمية يجب قياسها. وأي منتج سيكون دواءً يتطلب موافقة سريرية.
حقائق رئيسية
- جرى تقييم LL-37 الموضعي في تجربة عشوائية مضبوطة بالدواء الوهمي من المرحلة الأولى/الثانية على قرح الساق الوريدية (Grönberg et al. 2014, Wound Repair Regen 22:613)
- LL-37 هو الكاثليسيدين البشري الوحيد، وله وظائف مضادة للميكروبات ومعدِّلة للمناعة (Vandamme et al. 2012, Cell Immunol 280:22)
- المواد غير المعتمدة محظورة في جميع الأوقات بموجب البند S0 (WADA Prohibited List 2026)
كيف تطبق تقنية الإيصال لدينا
يحتاج LL-37 إلى الحماية وضبط الجرعة في آنٍ واحد. فالجسيم متعدد الطبقات يحمي الببتيد من بروتيازات الجرح ويحرره تدريجيًا، فيُبقي التركيز الموضعي ضمن النافذة المضادة للميكروبات ودون عتبة السمية الخلوية بدلًا من إيصال جرعة واحدة مرتفعة دفعةً واحدة. وبالنسبة إلى الشركاء الذين يديرون برنامجًا سريريًا للجروح، فإن نقاط النهاية القابلة للاختبار هي عمر النصف أمام البروتيازات، وحركية التحرر، وحيوية الخلايا الكيراتينية والخلايا الليفية.
تعاونوا مع Vegalab في إيصال الببتيدات الموضعي المحمي من البروتيازات.