LL-37
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LL-37 è l'unico peptide antimicrobico catelicidinico umano. È stato testato in studi clinici iniziali come agente topico per le ferite croniche, ma non è approvato per alcun uso ed è sia sensibile alle proteasi sia citotossico a concentrazioni più elevate. Vegalab non produce, vende né procura LL-37.
Che cos'è LL-37
LL-37 è un peptide cationico anfipatico di 37 amminoacidi (circa 4,5 kDa), scisso dal precursore hCAP18 nei neutrofili e nelle cellule epiteliali. Altera le membrane batteriche, neutralizza il lipopolisaccaride e modula la segnalazione immunitaria, la chemiotassi e l'angiogenesi. I suoi effetti dipendono dal contesto: nella psoriasi e nella rosacea, l'eccesso di LL-37 e dei suoi frammenti è implicato nell'infiammazione. La sua espressione aumenta nella pelle e nelle vie aeree durante infezioni e lesioni. Il peptide forma strutture elicoidali sulle membrane, alla base sia della sua azione antimicrobica sia della sua tossicità per le cellule dell'ospite a livelli elevati. Anche le proteine sieriche legano LL-37 e ne riducono l'attività libera.
Stato clinico e normativo
Uno studio randomizzato di fase I/II, controllato con placebo, su LL-37 topico nelle ulcere venose degli arti inferiori ha riportato una velocità di guarigione più rapida ad alcune dosi, e lo sviluppo successivo di fase 2 è proseguito con il nome ropocamptide. LL-37 non è approvato dalla FDA né dall'EMA. La FDA lo ha inserito nella 503A Category 2 nel 2023 e ad aprile 2026 ne ha annunciato la rimozione in attesa di revisione, una questione che riguarda solo la preparazione galenica. In quanto sostanza non approvata, rientra nella classe S0 della WADA.
Il problema del rilascio
LL-37 viene degradato dalle proteasi batteriche e dell'ospite presenti nel fluido della ferita, si lega a componenti della matrice della ferita che ne riducono l'attività ed è tossico per le cellule umane a concentrazioni di poco superiori al suo intervallo antimicrobico. Il costo di sintesi di un 37-mero è elevato, quindi le perdite dovute alla degradazione hanno un peso commerciale. La somministrazione sistemica non è una via realistica. Il sale e le proteine sieriche riducono ulteriormente la sua attività antimicrobica negli ambienti della ferita. Il costo aumenta la necessità di proteggere ogni molecola.
Vie di formulazione nella ricerca
Idrogel, nanoparticelle polimeriche (ad esempio PLGA), carrier lipidici e analoghi ingegnerizzati più corti sono stati testati per proteggere il peptide e ridurne la citotossicità. Frammenti troncati e versioni con D-amminoacidi sono stati progettati per migliorare la stabilità e ridurre la tossicità per l'ospite. La maggior parte di questo lavoro è preclinica. La scelta della formulazione influisce anche sulla quantità di peptide che si lega al carrier e non viene mai rilasciata, che deve essere misurata. Qualsiasi prodotto sarebbe un farmaco soggetto ad approvazione clinica.
Dati chiave
- LL-37 topico è stato valutato in uno studio randomizzato di fase I/II, controllato con placebo, nelle ulcere venose degli arti inferiori (Grönberg et al. 2014, Wound Repair Regen 22:613)
- LL-37 è l'unica catelicidina umana e svolge funzioni antimicrobiche e immunomodulatorie (Vandamme et al. 2012, Cell Immunol 280:22)
- Le sostanze non approvate sono proibite in ogni momento ai sensi della categoria S0 (WADA Prohibited List 2026)
Come si applica la nostra tecnologia di veicolazione
LL-37 richiede contemporaneamente protezione e controllo della dose. Una particella multistrato protegge il peptide dalle proteasi della ferita e lo rilascia gradualmente, mantenendo la concentrazione locale entro la finestra antimicrobica e al di sotto della soglia citotossica, invece di erogare un unico bolo elevato. Per i partner che conducono un programma clinico sulle ferite, gli endpoint verificabili sono l'emivita in presenza di proteasi, la cinetica di rilascio e la vitalità di cheratinociti e fibroblasti.
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