新一代肠促胰素：Retatrutide、玛仕度肽、Survodutide
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新一波肠促胰素多肽在 GLP-1 的基础上增加了胰高血糖素受体激动作用，retatrutide 还增加了 GIP。Mazdutide 已在中国获批；retatrutide 和 survodutide 是处于 3 期的在研药物。它们在美国或欧盟均无获批用途，且均为注射剂。
为何增加胰高血糖素
胰高血糖素受体激活可增加能量消耗并促进肝脏脂肪氧化，而 GLP-1 激动作用可抵消胰高血糖素升高血糖的倾向。该组合的目标是实现比单用 GLP-1 更大的体重减轻和肝脏脂肪减少。平衡各受体的效力是设计上的挑战，因为胰高血糖素活性过强会使心率和血糖升高。Retatrutide 在这一组合上增加了 GIP 激动作用。迄今的临床数据显示体重大幅减轻，而心率升高和胃肠道反应是正在研究的主要耐受性问题。
这三种分子及其状态
Retatrutide（LY3437943，Eli Lilly）是一种 GIP、GLP-1 和胰高血糖素受体三重激动剂；其 2 期试验报告，在最高剂量下第 48 周平均体重减轻 24.2%，3 期 TRIUMPH 项目已报告积极的顶线结果。Mazdutide（IBI362/LY3305677，Innovent）是一种 GLP-1 和胰高血糖素双重激动剂，于 2025 年获中国 NMPA 批准用于长期体重管理，后又获批用于 2 型糖尿病。Survodutide（BI 456,906，Boehringer Ingelheim）是一种 GLP-1 和胰高血糖素双重激动剂，正处于针对肥胖和 MASH 的 3 期研究。未获批准的多肽受 WADA S0 类管辖。
递送概况
这三种均为约 4 至 5 kDa 的酰化多肽，设计为每周一次皮下注射，并通过白蛋白结合延长半衰期。它们与司美格鲁肽和替尔泊肽面临相同的口服障碍。剂量递增期间的胃肠道不良事件是这一类药物的共同问题，而放缓吸收曲线是开发者用来控制这一问题的手段之一。其较长的半衰期已经解决了给药频率问题，因此任何递送工作都必须带来不同的益处，例如更平稳的暴露或非注射途径。
这对递送研究意味着什么
每一种新的多重激动剂都提高了每周注射替代方案的价值，但也抬高了门槛：递送系统必须保留一个大型工程化多肽的平衡受体活性。实际上，这意味着释放曲线、多肽完整性和受体水平活性都需要一并测量。对于在新地区获得这些分子许可的公司，配方工作也可能是注册本地规格的一部分。Vegalab 只与合法拥有此类分子权利的持有方合作。
关键事实
- 在一项 2 期试验中，retatrutide 在 12 mg 剂量下第 48 周平均体重减轻 24.2%（Jastreboff et al. 2023, N Engl J Med 389:514）
- Mazdutide 于 2025 年获中国 NMPA 批准用于长期体重管理，成为首个获批的 GLP-1 和胰高血糖素双重激动剂（Innovent Biologics press release, 2025年6月）
- 在一项 2 期肥胖试验中，survodutide 在第 46 周使体重最多减轻 14.9%（le Roux et al. 2024, Lancet Diabetes Endocrinol 12:162）
- 根据 S0 类，目前未获批准用于人体治疗的未获批准物质在任何时候均被禁用（WADA Prohibited List 2026）
我们的递送技术如何应用
这些多肽是我们递送工作的研究参考化合物，而非产品。胰高血糖素成分使药代动力学平滑化具有意义：降低峰浓度的储库或控释层可能对耐受性有影响。多层颗粒允许释放速率与蛋白酶保护分开调节，这就是我们为拥有此类分子的合作伙伴评估可行性的方式。