次世代インクレチン：レタトルチド、マズドゥチド、サーボデュチド
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インクレチンペプチドの次の波は、GLP-1にグルカゴン受容体作動作用を加え、retatrutideの場合はさらにGIPも加えたものです。Mazdutideは中国で承認されており、retatrutideとsurvodutideは第3相の治験薬です。いずれも米国およびEUで承認された用途はなく、すべて注射剤です。
グルカゴンを加える理由
グルカゴン受容体の活性化はエネルギー消費を高め、肝臓での脂肪酸化を促進します。一方、GLP-1作動作用は、グルカゴンが血糖を上げる傾向を相殺します。この組み合わせは、GLP-1単独よりも大きな体重減少と肝脂肪の減少を目指しています。グルカゴンの活性が強すぎると心拍数や血糖が上昇するため、受容体ごとの作用強度のバランスが設計上の課題です。Retatrutideはこの組み合わせにGIP作動作用を加えています。これまでの臨床データでは大幅な体重減少が示されており、心拍数の増加と消化器系の作用が、検討中の主な忍容性の課題です。
三つの分子とその位置付け
Retatrutide（LY3437943、Eli Lilly）はGIP、GLP-1、グルカゴン受容体のトリプルアゴニストです。第2相試験では最高用量で48週時点の平均体重減少が24.2%と報告され、第3相のTRIUMPHプログラムでは良好なトップライン結果が報告されています。Mazdutide（IBI362/LY3305677、Innovent）はGLP-1とグルカゴンのデュアルアゴニストで、2025年に中国のNMPAにより慢性体重管理を対象に承認され、その後2型糖尿病にも承認されました。Survodutide（BI 456,906、Boehringer Ingelheim）はGLP-1とグルカゴンのデュアルアゴニストで、肥満とMASHを対象に第3相にあります。未承認のペプチドはWADAのS0カテゴリーの対象です。
デリバリープロファイル
三つとも分子量およそ4から5 kDaのアシル化ペプチドで、週一回の皮下注射用に設計されており、アルブミン結合によって半減期が延長されています。セマグルチドやチルゼパチドと同じ経口投与上の障壁を抱えています。用量漸増中の消化器系の有害事象はクラス共通の課題であり、吸収をより緩やかにすることは、開発企業がこれに対処するための手段の一つです。長い半減期によって投与頻度の問題はすでに解決されているため、送達面の取り組みでは、より滑らかな曝露や注射以外の投与経路など、別の利点を加える必要があります。
デリバリー研究にとっての意味
新しいマルチアゴニストが登場するたびに、週一回の注射に代わる選択肢の価値は高まりますが、同時にハードルも上がります。デリバリーシステムは、大きく設計されたペプチドのバランスの取れた受容体活性を維持しなければなりません。実際には、放出プロファイル、ペプチドの完全性、受容体レベルの活性をすべて合わせて測定する必要があります。こうした分子のライセンスを新たな地域で取得する企業にとっては、製剤開発が現地向け製品の登録の一部となる場合もあります。Vegalabは、こうした分子について正当な権利を有する者とのみ協働します。
主な事実
- 第2相試験において、Retatrutideは12 mg用量で48週時点に24.2%の平均体重減少をもたらしました（Jastreboff et al. 2023, N Engl J Med 389:514）
- Mazdutideは2025年に中国で慢性体重管理を対象にNMPAの承認を受け、承認された初のGLP-1とグルカゴンのデュアルアゴニストとなりました（Innovent Biologics press release, 2025年6月）
- 第2相の肥満試験において、Survodutideは46週時点で最大14.9%の体重減少をもたらしました（le Roux et al. 2024, Lancet Diabetes Endocrinol 12:162）
- ヒトへの治療用途について現在承認されていない未承認物質は、S0のもとで常に禁止されています（WADA Prohibited List 2026）
当社の送達技術の応用
これらのペプチドは当社の送達研究のための研究用参照化合物であり、製品ではありません。グルカゴン成分があるため、薬物動態を滑らかにすることが重要になります。最高濃度を下げるデポ層や放出制御層は、忍容性にとって意味を持つ可能性があります。多層粒子では、放出速度をプロテアーゼからの保護とは別に調整できます。こうした分子を保有するパートナーに対して、当社はこの方法で実現可能性を検討します。
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