Incretinas de nueva generación: retatrutida, mazdutida, survodutida
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La próxima ola de péptidos incretínicos añade agonismo del receptor de glucagón al de GLP-1 y, en el caso de la retatrutida, también al de GIP. La mazdutida está aprobada en China; la retatrutida y la survodutida son fármacos en investigación en fase 3. Ninguna tiene un uso aprobado en EE. UU. ni en la UE, y todas son inyectables.
Por qué añadir glucagón
La activación del receptor de glucagón aumenta el gasto energético y favorece la oxidación de grasa hepática, mientras que el agonismo de GLP-1 contrarresta la tendencia del glucagón a elevar la glucosa. La combinación busca una mayor pérdida de peso y una mayor reducción de grasa hepática que GLP-1 solo. El reto de diseño es equilibrar las potencias en los receptores, ya que un exceso de actividad del glucagón eleva la frecuencia cardiaca y la glucosa. La retatrutida añade agonismo de GIP a esa combinación. Los datos clínicos hasta ahora muestran grandes reducciones de peso, y los aumentos de la frecuencia cardiaca y los efectos gastrointestinales son las principales cuestiones de tolerabilidad en estudio.
Las tres moléculas y su estatus
La retatrutida (LY3437943, Eli Lilly) es un triple agonista de los receptores de GIP, GLP-1 y glucagón; su ensayo de fase 2 informó una reducción media de peso de 24.2 % a las 48 semanas con la dosis más alta, y el programa TRIUMPH de fase 3 ha informado resultados principales positivos. La mazdutida (IBI362/LY3305677, Innovent) es un agonista dual de GLP-1 y glucagón aprobado por la NMPA de China en 2025 para el control crónico del peso y, más adelante, para la diabetes tipo 2. La survodutida (BI 456 906, Boehringer Ingelheim) es un agonista dual de GLP-1 y glucagón en fase 3 para la obesidad y la MASH. Los péptidos no aprobados están cubiertos por la categoría S0 de la WADA.
Perfil de administración
Las tres son péptidos acilados de aproximadamente 4 a 5 kDa diseñados para inyección subcutánea una vez por semana, con unión a la albúmina para prolongar la vida media. Comparten las barreras orales de la semaglutida y la tirzepatida. Los eventos adversos gastrointestinales durante el escalamiento de dosis son un problema de clase, y los perfiles de absorción más lentos son una de las palancas que usan los desarrolladores para manejarlos. Sus largas vidas medias ya resuelven la frecuencia de dosificación, por lo que cualquier trabajo de administración debe aportar un beneficio diferente, como una exposición más uniforme o una vía no inyectada.
Qué significa esto para la investigación en administración
Cada nuevo multiagonista aumenta el valor de una alternativa a la inyección semanal, pero también eleva la exigencia: un sistema de liberación debe preservar la actividad equilibrada en los receptores de un péptido grande y diseñado. En la práctica, esto significa que el perfil de liberación, la integridad del péptido y la actividad a nivel de receptor deben medirse en conjunto. Para las empresas que licencian estas moléculas en nuevas regiones, el trabajo de formulación también puede formar parte del registro de presentaciones locales. Vegalab trabaja solo con titulares de derechos legítimos sobre dichas moléculas.
Datos clave
- La retatrutida produjo una reducción media de peso de 24.2 % a las 48 semanas con la dosis de 12 mg en un ensayo de fase 2 (Jastreboff et al. 2023, N Engl J Med 389:514)
- La mazdutida recibió la aprobación de la NMPA en China para el control crónico del peso en 2025, como el primer agonista dual de GLP-1 y glucagón aprobado (comunicado de prensa de Innovent Biologics, junio de 2025)
- La survodutida redujo el peso corporal hasta en 14.9 % a las 46 semanas en un ensayo de fase 2 en obesidad (le Roux et al. 2024, Lancet Diabetes Endocrinol 12:162)
- Las sustancias no aprobadas, sin aprobación vigente para uso terapéutico en humanos, están prohibidas en todo momento según S0 (WADA Prohibited List 2026)
Cómo se aplica nuestra tecnología de liberación
Estos péptidos son compuestos de referencia de investigación para nuestro trabajo de administración, no productos. El componente de glucagón hace relevante el suavizado farmacocinético: una capa de depósito o de liberación controlada que reduzca la concentración máxima podría ser importante para la tolerabilidad. Las partículas multicapa permiten ajustar la velocidad de liberación por separado de la protección frente a las proteasas, que es como abordaríamos la factibilidad para un socio que sea titular de una molécula de este tipo.