Incrétines de nouvelle génération : rétatrutide, mazdutide, survodutide
Dernière mise à jour :
La prochaine vague de peptides incrétines ajoute un agonisme du récepteur du glucagon au GLP-1 et, dans le cas du retatrutide, également au GIP. Le mazdutide est approuvé en Chine ; le retatrutide et le survodutide sont des médicaments expérimentaux en phase 3. Aucun n'a d'usage approuvé aux États-Unis ni dans l'UE, et tous sont injectables.
Pourquoi ajouter le glucagon
L'activation du récepteur du glucagon augmente la dépense énergétique et favorise l'oxydation des graisses hépatiques, tandis que l'agonisme GLP-1 compense la tendance du glucagon à élever la glycémie. La combinaison vise une perte de poids et une réduction de la graisse hépatique plus importantes que le GLP-1 seul. L'équilibre des puissances sur les récepteurs est le défi de conception, car une activité glucagon trop forte augmente la fréquence cardiaque et la glycémie. Le retatrutide ajoute l'agonisme GIP à ce duo. Les données cliniques montrent à ce jour d'importantes réductions de poids, l'augmentation de la fréquence cardiaque et les effets gastro-intestinaux étant les principales questions de tolérance à l'étude.
Les trois molécules et leur statut
Le retatrutide (LY3437943, Eli Lilly) est un triple agoniste des récepteurs du GIP, du GLP-1 et du glucagon ; son essai de phase 2 a rapporté une réduction moyenne du poids de 24,2 % à 48 semaines à la dose la plus élevée, et le programme de phase 3 TRIUMPH a rapporté des résultats préliminaires positifs. Le mazdutide (IBI362/LY3305677, Innovent) est un double agoniste du GLP-1 et du glucagon approuvé par la NMPA chinoise en 2025 pour la gestion chronique du poids, puis pour le diabète de type 2. Le survodutide (BI 456 906, Boehringer Ingelheim) est un double agoniste du GLP-1 et du glucagon en phase 3 pour l'obésité et la MASH. Les peptides non approuvés relèvent de la catégorie S0 de l'AMA.
Profil d'administration
Tous trois sont des peptides acylés d'environ 4 à 5 kDa conçus pour une injection sous-cutanée hebdomadaire, avec une liaison à l'albumine qui prolonge la demi-vie. Ils partagent les obstacles oraux du sémaglutide et du tirzépatide. Les événements indésirables gastro-intestinaux pendant l'augmentation progressive de la dose sont un problème de classe, et des profils d'absorption plus lents sont l'un des leviers utilisés par les développeurs pour les gérer. Leurs longues demi-vies règlent déjà la fréquence d'administration, de sorte que tout travail de vectorisation doit apporter un bénéfice différent, comme une exposition plus régulière ou une voie non injectable.
Ce que cela signifie pour la recherche sur l'administration
Chaque nouveau multi-agoniste accroît l'intérêt d'une alternative à l'injection hebdomadaire, mais place aussi la barre plus haut : un système de vectorisation doit préserver l'activité équilibrée sur les récepteurs d'un peptide volumineux et modifié. En pratique, cela signifie que le profil de libération, l'intégrité du peptide et l'activité au niveau des récepteurs doivent tous être mesurés ensemble. Pour les entreprises qui acquièrent les licences de ces molécules dans de nouvelles régions, le travail de formulation peut aussi faire partie de l'enregistrement de présentations locales. Vegalab travaille uniquement avec les titulaires de droits légitimes sur ces molécules.
Points clés
- Le retatrutide a entraîné une réduction moyenne du poids de 24,2 % à 48 semaines à la dose de 12 mg lors d'un essai de phase 2 (Jastreboff et al. 2023, N Engl J Med 389:514)
- Le mazdutide a obtenu l'approbation de la NMPA en Chine pour la gestion chronique du poids en 2025, premier double agoniste du GLP-1 et du glucagon approuvé (communiqué de presse d'Innovent Biologics, juin 2025)
- Le survodutide a réduit le poids corporel jusqu'à 14,9 % à 46 semaines lors d'un essai de phase 2 sur l'obésité (le Roux et al. 2024, Lancet Diabetes Endocrinol 12:162)
- Les substances non approuvées, sans approbation actuelle pour un usage thérapeutique humain, sont interdites en permanence au titre de S0 (WADA Prohibited List 2026)
Comment s'applique notre technologie de délivrance
Ces peptides sont des composés de référence de recherche pour nos travaux de vectorisation, et non des produits. La composante glucagon rend pertinent le lissage pharmacocinétique : un dépôt ou une couche à libération contrôlée qui abaisse la concentration maximale pourrait compter pour la tolérance. Les particules multicouches permettent de régler la vitesse de libération indépendamment de la protection contre les protéases, et c'est ainsi que nous aborderions la faisabilité pour un partenaire détenteur d'une telle molécule.