GLP-1受体激动剂：司美格鲁肽
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司美格鲁肽是多肽递送的参照标准：它是一种已获批准的 GLP-1 受体激动剂，经工程设计在注射给药时具有一周的半衰期；它也是同类中首个与 SNAC 一起口服给药的多肽，生物利用度约为0.4至1%。本页介绍其背后的递送工程。
分子与作用机制
司美格鲁肽是一种由31个氨基酸组成的 GLP-1 类似物，分子量约4.1 kDa。两处改变将其半衰期延长至约一周：第8位的 Aib 取代可阻止 DPP-4 裂解，而赖氨酸26上的 C18 脂肪二酸可与白蛋白结合，从而减缓肾脏清除。它激活 GLP-1 受体，增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌，减缓胃排空，并通过中枢通路降低食欲。白蛋白结合还形成一个缓慢释放的循环储库，从而减小每周给药之间的峰谷波动。
已获批产品
经 FDA 批准的司美格鲁肽产品包括 Ozempic（每周注射，2型糖尿病，2017年）、Rybelsus（每日口服片剂，2型糖尿病，2019年）和 Wegovy（每周注射，用于慢性体重管理，2021年）。2025年12月，FDA 批准了用于慢性体重管理的 Wegovy 口服片剂。EMA 已批准同等产品。司美格鲁肽不在 WADA 禁用清单上。FDA 已就在受监管渠道以外销售的未经批准产品和复配产品发出警告。
口服司美格鲁肽的作用原理
Rybelsus 将司美格鲁肽与 N-(8-[2-羟基苯甲酰]氨基)辛酸钠（SNAC）共同配制。在胃中，SNAC 提高片剂周围的局部 pH，保护多肽免受胃蛋白酶的作用，并短暂提高胃上皮的跨细胞通透性。吸收局限于正在溶蚀的片剂周围区域，需要空腹状态和少量饮水，且递送的量仍远低于剂量的1%。因此，每日口服剂量是每周注射剂量的许多倍。
这对递送研究意味着什么
司美格鲁肽表明口服多肽递送是可以实现的，同时也表明了其代价：大量药物、严格的给药条件以及患者之间的高度差异。任何新的口服多肽方法都应以此为基准进行比较。SNAC 方法还表明了局部浓度的重要性：促渗剂只在片剂附近起作用，这就是给药条件严格的原因。基于颗粒的系统需要在上皮处重现促渗剂和多肽的高局部浓度，而不是将两者分散到整个肠腔中。这正是可行性研究必须回答的具体设计问题。
关键事实
- 在 STEP 1 研究中，每周2.4 mg 司美格鲁肽在第68周使平均体重减少14.9%，安慰剂组为2.4%（Wilding et al. 2021, N Engl J Med 384:989）
- SNAC 通过局部 pH 缓冲作用保护司美格鲁肽免于在胃中降解，并增强胃中的跨细胞吸收（Buckley et al. 2018, Sci Transl Med 10:eaar7047）
- 口服司美格鲁肽的生物利用度约为0.4至1%（FDA label, Rybelsus 2019）
- 司美格鲁肽的半衰期约为一周，支持每周注射一次（FDA label, Wegovy 2021）
我们的递送技术如何应用
Vegalab 关注的是司美格鲁肽所暴露的递送问题，而不是分子本身。多层颗粒可以将 SNAC 的局部作用（pH 屏蔽、促进渗透）与抗蛋白酶层和黏膜黏附相结合，使多肽在上皮处停留更长时间。这正是我们的 Peptide Delivery Program 旨在回答的设计问题，并以当今最佳促渗剂1至2%的上限为基准。
制药和生物技术合作伙伴：欢迎与我们的递送团队探讨口服多肽的可行性。