Inkretine der nächsten Generation: Retatrutid, Mazdutid, Survodutid
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Die nächste Welle von Inkretin-Peptiden ergänzt GLP-1 um einen Glukagonrezeptor-Agonismus, im Fall von Retatrutid zusätzlich um GIP. Mazdutid ist in China zugelassen; Retatrutid und Survodutid sind Prüfpräparate in Phase 3. Keines hat eine zugelassene Anwendung in den USA oder der EU, und alle werden injiziert.
Warum Glukagon hinzufügen
Die Aktivierung des Glukagonrezeptors erhöht den Energieverbrauch und fördert die Fettoxidation in der Leber, während der GLP-1-Agonismus die Neigung von Glukagon ausgleicht, den Blutzucker zu erhöhen. Die Kombination zielt auf eine stärkere Gewichtsabnahme und Verringerung des Leberfetts als GLP-1 allein. Die Abstimmung der Rezeptorpotenzen ist die Herausforderung beim Design, da zu viel Glukagonaktivität Herzfrequenz und Blutzucker erhöht. Retatrutid ergänzt diese Kombination um einen GIP-Agonismus. Klinische Daten zeigen bisher deutliche Gewichtsreduktionen, wobei Anstiege der Herzfrequenz und gastrointestinale Effekte die wichtigsten untersuchten Fragen der Verträglichkeit sind.
Die drei Moleküle und ihr Status
Retatrutid (LY3437943, Eli Lilly) ist ein Dreifachagonist an GIP-, GLP-1- und Glukagonrezeptoren; seine Phase-2-Studie berichtete eine mittlere Gewichtsreduktion von 24,2 % nach 48 Wochen bei der höchsten Dosis, und das Phase-3-Programm TRIUMPH hat positive Topline-Ergebnisse gemeldet. Mazdutid (IBI362/LY3305677, Innovent) ist ein dualer GLP-1- und Glukagon-Agonist, der 2025 von der chinesischen NMPA für das chronische Gewichtsmanagement und später für Typ-2-Diabetes zugelassen wurde. Survodutid (BI 456.906, Boehringer Ingelheim) ist ein dualer GLP-1- und Glukagon-Agonist in Phase 3 für Adipositas und MASH. Nicht zugelassene Peptide fallen unter die Kategorie S0 der WADA.
Delivery-Profil
Alle drei sind acylierte Peptide von etwa 4 bis 5 kDa, die für eine einmal wöchentliche subkutane Injektion entwickelt wurden, mit Albuminbindung für eine verlängerte Halbwertszeit. Sie teilen die oralen Barrieren von Semaglutid und Tirzepatid. Gastrointestinale unerwünschte Ereignisse während der Dosissteigerung sind ein Klasseneffekt, und langsamere Aufnahmeprofile sind ein Hebel, mit dem Entwickler sie steuern. Ihre langen Halbwertszeiten lösen bereits die Frage der Dosierungshäufigkeit, daher muss jede Arbeit an der Zufuhr einen anderen Nutzen bringen, etwa eine gleichmäßigere Exposition oder einen Weg ohne Injektion.
Was dies für die Delivery-Forschung bedeutet
Jeder neue Multiagonist erhöht den Wert einer Alternative zur wöchentlichen Injektion, legt aber auch die Messlatte höher: Ein Trägersystem muss die ausgewogene Rezeptoraktivität eines großen, gezielt entwickelten Peptids erhalten. In der Praxis bedeutet das, dass Freisetzungsprofil, Peptidintegrität und Aktivität auf Rezeptorebene gemeinsam gemessen werden müssen. Für Unternehmen, die diese Moleküle für neue Regionen lizenzieren, kann Formulierungsarbeit auch Teil der Registrierung lokaler Darreichungsformen sein. Vegalab arbeitet nur mit Inhabern legitimer Rechte an solchen Molekülen.
Wichtige Fakten
- Retatrutid bewirkte in einer Phase-2-Studie eine mittlere Gewichtsreduktion von 24,2 % nach 48 Wochen bei der Dosis von 12 mg (Jastreboff et al. 2023, N Engl J Med 389:514)
- Mazdutid erhielt 2025 die Zulassung der NMPA in China für das chronische Gewichtsmanagement, als erster zugelassener dualer GLP-1- und Glukagon-Agonist (Pressemitteilung von Innovent Biologics, Juni 2025)
- Survodutid verringerte das Körpergewicht in einer Phase-2-Adipositasstudie um bis zu 14,9 % nach 46 Wochen (le Roux et al. 2024, Lancet Diabetes Endocrinol 12:162)
- Nicht zugelassene Substanzen ohne aktuelle Zulassung für die therapeutische Anwendung am Menschen sind nach S0 jederzeit verboten (WADA-Verbotsliste 2026)
Wie unsere Ausbringungstechnologie zum Einsatz kommt
Diese Peptide sind Forschungsreferenzsubstanzen für unsere Arbeit an der Zufuhr, keine Produkte. Durch die Glukagonkomponente wird eine pharmakokinetische Glättung relevant: Eine Depot- oder Retardschicht, die die Spitzenkonzentration senkt, könnte für die Verträglichkeit von Bedeutung sein. Mehrschichtige Partikel ermöglichen es, die Freisetzungsrate getrennt vom Schutz vor Proteasen einzustellen; so würden wir die Machbarkeit für einen Partner angehen, der ein solches Molekül besitzt.