Incretine di nuova generazione: retatrutide, mazdutide, survodutide
Ultimo aggiornamento:
La nuova ondata di peptidi incretinici aggiunge al GLP-1 l'agonismo del recettore del glucagone e, nel caso della retatrutide, anche il GIP. La mazdutide è approvata in Cina; retatrutide e survodutide sono farmaci sperimentali in fase 3. Nessuna ha un uso approvato negli Stati Uniti o nell'UE, e sono tutte iniettabili.
Perché aggiungere il glucagone
L'attivazione del recettore del glucagone aumenta il dispendio energetico e favorisce l'ossidazione dei grassi epatici, mentre l'agonismo GLP-1 compensa la tendenza del glucagone ad aumentare la glicemia. La combinazione punta a una perdita di peso e a una riduzione del grasso epatico maggiori rispetto al solo GLP-1. Bilanciare le potenze sui recettori è la sfida progettuale, poiché un'eccessiva attività glucagonica aumenta la frequenza cardiaca e la glicemia. La retatrutide aggiunge a questa coppia l'agonismo GIP. I dati clinici finora mostrano ampie riduzioni di peso, con l'aumento della frequenza cardiaca e gli effetti gastrointestinali come principali questioni di tollerabilità in fase di studio.
Le tre molecole e il loro stato
La retatrutide (LY3437943, Eli Lilly) è un triplo agonista dei recettori GIP, GLP-1 e del glucagone; il suo studio di fase 2 ha riportato una riduzione media del peso del 24,2% a 48 settimane alla dose più alta, e il programma di fase 3 TRIUMPH ha riportato risultati preliminari positivi. La mazdutide (IBI362/LY3305677, Innovent) è un doppio agonista GLP-1 e del glucagone approvato dalla NMPA cinese nel 2025 per la gestione cronica del peso e successivamente per il diabete di tipo 2. La survodutide (BI 456.906, Boehringer Ingelheim) è un doppio agonista GLP-1 e del glucagone in fase 3 per l'obesità e per la MASH. I peptidi non approvati rientrano nella categoria S0 della WADA.
Profilo di veicolazione
Tutte e tre sono peptidi acilati compresi tra circa 4 e 5 kDa progettati per l'iniezione sottocutanea settimanale, con legame all'albumina per un'emivita prolungata. Condividono le barriere orali di semaglutide e tirzepatide. Gli eventi avversi gastrointestinali durante l'aumento della dose sono un problema di classe, e profili di assorbimento più lenti sono una delle leve che gli sviluppatori usano per gestirli. Le loro lunghe emivite risolvono già la frequenza di somministrazione, quindi qualsiasi lavoro di veicolazione deve aggiungere un beneficio diverso, come un'esposizione più uniforme o una via non iniettiva.
Che cosa significa per la ricerca sulla veicolazione
Ogni nuovo multi-agonista aumenta il valore di un'alternativa all'iniezione settimanale, ma alza anche l'asticella: un sistema di veicolazione deve preservare l'attività recettoriale bilanciata di un peptide ingegnerizzato di grandi dimensioni. In pratica ciò significa che profilo di rilascio, integrità del peptide e attività a livello recettoriale devono essere misurati insieme. Per le aziende che gestiscono in licenza queste molecole in nuove regioni, il lavoro di formulazione può anche far parte della registrazione di presentazioni locali. Vegalab lavora solo con titolari di diritti legittimi su tali molecole.
Dati chiave
- La retatrutide ha prodotto una riduzione media del peso del 24,2% a 48 settimane alla dose di 12 mg in uno studio di fase 2 (Jastreboff et al. 2023, N Engl J Med 389:514)
- La mazdutide ha ricevuto l'approvazione della NMPA in Cina per la gestione cronica del peso nel 2025, primo doppio agonista GLP-1 e del glucagone approvato (comunicato stampa di Innovent Biologics, giugno 2025)
- La survodutide ha ridotto il peso corporeo fino al 14,9% a 46 settimane in uno studio di fase 2 sull'obesità (le Roux et al. 2024, Lancet Diabetes Endocrinol 12:162)
- Le sostanze non approvate, prive di un'attuale approvazione per l'uso terapeutico nell'uomo, sono proibite in ogni momento ai sensi della categoria S0 (WADA Prohibited List 2026)
Come si applica la nostra tecnologia di veicolazione
Questi peptidi sono composti di riferimento per la ricerca nel nostro lavoro sulla veicolazione, non prodotti. La componente glucagonica rende rilevante l'attenuazione farmacocinetica: uno strato a deposito o a rilascio controllato che abbassi la concentrazione di picco potrebbe essere importante per la tollerabilità. Le particelle multistrato consentono di regolare la velocità di rilascio separatamente dalla protezione dalle proteasi, ed è così che affronteremmo la fattibilità per un partner che detiene una molecola di questo tipo.