替尔泊肽
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替尔泊肽是一种已获批准、每周一次注射的多肽，可同时激活GIP和GLP-1受体。与司美格鲁肽一样，它依靠脂肪酸链和白蛋白结合获得长达数天的半衰期，目前没有获批的口服剂型。Vegalab不生产也不销售替尔泊肽。
分子与作用机制
替尔泊肽是一种由39个氨基酸组成、约4.8 kDa的线性多肽，以GIP序列为基础，C20脂肪二酸通过连接子连接到第20位赖氨酸上。它与白蛋白结合，半衰期约为五天。它是GIP受体激动剂，对GLP-1受体的激动作用较弱且具有偏向性。在头对头比较和跨试验比较中，它对体重的作用超过选择性GLP-1激动剂，但GIP激动作用的贡献仍有争议。
已获批产品
FDA于2022年批准替尔泊肽以Mounjaro之名用于2型糖尿病，于2023年以Zepbound之名用于慢性体重管理，随后又批准其用于患有肥胖的成人中重度阻塞性睡眠呼吸暂停。EMA已批准Mounjaro上市。替尔泊肽不在WADA禁用清单上。FDA已就网上销售的未经批准和假冒替尔泊肽发出警告。Vegalab不供应任何替尔泊肽产品。药房配制版本不是经FDA批准的产品。
递送特性
替尔泊肽通过预充式注射笔或西林瓶每周皮下注射一次。它的分子量接近5 kDa，含有多个蛋白酶敏感位点和一条酰基链，因此面临与司美格鲁肽相同的口服障碍：胃蛋白酶、胰蛋白酶类、黏液层以及紧密的上皮连接。其更大的分子使被动渗透更加不利。Lilly的口服肠促胰素策略改用小分子，例如orforglipron。经皮和肺部途径也面临类似的分子大小障碍。
这对递送研究意味着什么
替尔泊肽表明，在肠促胰素领域，口服途径主要通过小分子而非口服多肽配方来推进。双受体激动剂多肽的口服递送仍是一个研究课题。对递送合作伙伴而言，双重和三重激动剂还提出了一项额外要求：任何配方都必须保持预期的受体活性比例，而如果部分多肽被降解或修饰，这一比例可能发生变化。因此，针对完整多肽及其降解产物的分析方法与释放数据同样重要。这使替尔泊肽成为方法开发的有用参照。
关键事实
- 在SURMOUNT-1试验中，每周使用替尔泊肽15 mg在第72周时使平均体重减轻20.9%，而安慰剂组为3.1%（Jastreboff et al. 2022, N Engl J Med 387:205）
- 替尔泊肽的半衰期约为5天，支持每周一次给药（FDA label, Mounjaro 2022）
- Zepbound已获FDA批准，用于患有肥胖或超重且伴有体重相关疾病的成人的慢性体重管理（FDA label, Zepbound 2023）
我们的递送技术如何应用
替尔泊肽可作为可行性研究的参照分子。较大的酰化多肽会考验口服递送系统的每一层：耐酸保护、抗蛋白酶、黏液穿透以及上皮渗透。Vegalab的多层颗粒可以将这些功能分配给不同的层，并在体外分别测量。对于这种大小的多肽，预计人体口服生物利用度非常低，我们的项目属于探索性研究。