الجيل التالي من الإنكريتينات: Retatrutide وMazdutide وSurvodutide
آخر تحديث:
تضيف الموجة التالية من ببتيدات الإنكريتين ناهضية مستقبل الغلوكاغون إلى GLP-1، وفي حالة ريتاتروتيد تضيف أيضاً GIP. مازدوتيد معتمد في الصين؛ أما ريتاتروتيد وسورفودوتيد فدواءان قيد البحث في المرحلة 3. لا يملك أيٌّ منها استخداماً معتمداً في الولايات المتحدة أو الاتحاد الأوروبي، وجميعها تُعطى بالحقن.
لماذا يُضاف الغلوكاغون
يرفع تنشيط مستقبل الغلوكاغون إنفاق الطاقة ويعزز أكسدة الدهون الكبدية، في حين تعوّض ناهضية GLP-1 ميل الغلوكاغون إلى رفع الغلوكوز. يستهدف هذا المزيج فقداناً أكبر للوزن وخفضاً أكبر لدهون الكبد مقارنة بـ GLP-1 وحده. ويمثل تحقيق التوازن بين فاعليات المستقبلات تحدي التصميم، إذ إن الإفراط في نشاط الغلوكاغون يرفع معدل ضربات القلب والغلوكوز. يضيف ريتاتروتيد ناهضية GIP إلى هذا الثنائي. تُظهر البيانات السريرية حتى الآن انخفاضات كبيرة في الوزن، مع كون زيادات معدل ضربات القلب والتأثيرات المعدية المعوية أبرز مسائل التحمل قيد الدراسة.
الجزيئات الثلاثة ووضعها
ريتاتروتيد (LY3437943، Eli Lilly) ناهض ثلاثي لمستقبلات GIP وGLP-1 والغلوكاغون؛ وقد أفادت تجربته في المرحلة 2 بمتوسط انخفاض في الوزن قدره 24.2% عند 48 أسبوعاً بأعلى جرعة، كما أفاد برنامج TRIUMPH في المرحلة 3 بنتائج أولية إيجابية. مازدوتيد (IBI362/LY3305677، Innovent) ناهض مزدوج لـ GLP-1 والغلوكاغون اعتمدته NMPA الصينية في 2025 لإدارة الوزن المزمنة، ثم لاحقاً لداء السكري من النوع 2. سورفودوتيد (BI 456,906، Boehringer Ingelheim) ناهض مزدوج لـ GLP-1 والغلوكاغون في المرحلة 3 للسمنة ولـ MASH. تندرج الببتيدات غير المعتمدة ضمن الفئة S0 لدى WADA.
ملف التوصيل
الثلاثة جميعها ببتيدات مؤسيلة يتراوح وزنها بين 4 و5 كيلودالتون تقريباً، صُممت للحقن تحت الجلد مرة أسبوعياً، مع ارتباط بالألبومين لإطالة عمر النصف. وهي تشترك مع سيماغلوتيد وتيرزيباتيد في عوائق الإعطاء الفموي. تُعد الآثار الجانبية المعدية المعوية خلال تصعيد الجرعة مشكلة على مستوى الفئة، وتُعد ملامح الامتصاص الأبطأ إحدى الأدوات التي يستخدمها المطورون لإدارتها. وبما أن أعمار النصف الطويلة تحل مسألة تواتر الجرعات أصلاً، فإن أي عمل على التوصيل يجب أن يضيف فائدة مختلفة، مثل تعرض أكثر سلاسة أو طريق إعطاء غير الحقن.
ماذا يعني هذا لأبحاث التوصيل
كل ناهض متعدد جديد يزيد من قيمة البديل عن الحقن الأسبوعي، لكنه يرفع السقف أيضاً: إذ يجب على نظام التوصيل أن يحافظ على النشاط المتوازن للمستقبلات لدى ببتيد كبير مُهندس. وعملياً يعني ذلك وجوب قياس ملف الإطلاق وسلامة الببتيد والنشاط على مستوى المستقبلات معاً. وبالنسبة إلى الشركات التي ترخّص هذه الجزيئات في مناطق جديدة، قد يكون العمل على التركيبة جزءاً من تسجيل العروض المحلية أيضاً. لا تعمل Vegalab إلا مع حائزي الحقوق المشروعة في مثل هذه الجزيئات.
حقائق رئيسية
- أحدث ريتاتروتيد متوسط انخفاض في الوزن قدره 24.2% عند 48 أسبوعاً بجرعة 12 ملغ في تجربة من المرحلة 2 (Jastreboff et al. 2023, N Engl J Med 389:514)
- حصل مازدوتيد على اعتماد NMPA في الصين لإدارة الوزن المزمنة في 2025 بوصفه أول ناهض مزدوج لـ GLP-1 والغلوكاغون يُعتمد (Innovent Biologics press release, يونيو 2025)
- خفّض سورفودوتيد وزن الجسم بنسبة تصل إلى 14.9% عند 46 أسبوعاً في تجربة للسمنة من المرحلة 2 (le Roux et al. 2024, Lancet Diabetes Endocrinol 12:162)
- المواد غير المعتمدة التي لا تملك حالياً أي اعتماد للاستخدام العلاجي البشري محظورة في جميع الأوقات بموجب الفئة S0 (WADA Prohibited List 2026)
كيف تطبق تقنية الإيصال لدينا
هذه الببتيدات مركبات مرجعية بحثية لعملنا في مجال التوصيل، وليست منتجات. يجعل مكوّن الغلوكاغون تنعيم الحرائك الدوائية أمراً ذا صلة: فطبقة مستودعية أو طبقة إطلاق مضبوط تخفض التركيز الأقصى قد تكون مهمة للتحمل. تتيح الجسيمات متعددة الطبقات ضبط معدل الإطلاق بمعزل عن الحماية من البروتياز، وهكذا سنتناول دراسة الجدوى لشريك يملك مثل هذا الجزيء.
هل تملكون ببتيداً ناهضاً متعدداً؟ حددوا معنا نطاق دراسة جدوى للإطلاق المضبوط.