Incretinas de nova geração: retatrutida, mazdutida, survodutida
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A nova onda de peptídeos incretínicos acrescenta o agonismo do receptor de glucagon ao GLP-1 e, no caso da retatrutida, também ao GIP. A mazdutida é aprovada na China; a retatrutida e a survodutida são medicamentos experimentais na fase 3. Nenhuma tem uso aprovado nos EUA ou na UE, e todas são injetáveis.
Por que acrescentar glucagon
A ativação do receptor de glucagon aumenta o gasto energético e favorece a oxidação hepática de gordura, enquanto o agonismo do GLP-1 compensa a tendência do glucagon de elevar a glicose. A combinação busca maior perda de peso e redução da gordura hepática do que o GLP-1 sozinho. Equilibrar as potências nos receptores é o desafio de projeto, já que atividade excessiva de glucagon eleva a frequência cardíaca e a glicose. A retatrutida acrescenta o agonismo do GIP a esse par. Os dados clínicos até agora mostram grandes reduções de peso, com aumentos da frequência cardíaca e efeitos gastrointestinais como as principais questões de tolerabilidade em estudo.
As três moléculas e sua situação
A retatrutida (LY3437943, Eli Lilly) é um agonista triplo dos receptores de GIP, GLP-1 e glucagon; seu ensaio de fase 2 relatou redução média de peso de 24,2% em 48 semanas na dose mais alta, e o programa de fase 3 TRIUMPH relatou resultados preliminares positivos. A mazdutida (IBI362/LY3305677, Innovent) é um agonista duplo de GLP-1 e glucagon aprovado pela NMPA da China em 2025 para o controle crônico do peso e, posteriormente, para diabetes tipo 2. A survodutida (BI 456.906, Boehringer Ingelheim) é um agonista duplo de GLP-1 e glucagon na fase 3 para obesidade e para MASH. Peptídeos não aprovados estão abrangidos pela categoria S0 da WADA.
Perfil de veiculação
As três são peptídeos acilados de aproximadamente 4 a 5 kDa, projetados para injeção subcutânea uma vez por semana, com ligação à albumina para meia-vida prolongada. Compartilham as barreiras orais da semaglutida e da tirzepatida. Eventos adversos gastrointestinais durante o escalonamento de dose são uma questão de classe, e perfis de absorção mais lentos são uma alavanca que os desenvolvedores usam para controlá-los. Suas meias-vidas longas já resolvem a frequência de administração, então qualquer trabalho de liberação precisa acrescentar um benefício diferente, como uma exposição mais uniforme ou uma via não injetável.
O que isso significa para a pesquisa em veiculação
Cada novo multiagonista aumenta o valor de uma alternativa à injeção semanal, mas também eleva o nível de exigência: um sistema de liberação precisa preservar a atividade equilibrada nos receptores de um peptídeo grande e projetado. Na prática, isso significa que o perfil de liberação, a integridade do peptídeo e a atividade nos receptores precisam ser medidos em conjunto. Para empresas que licenciam essas moléculas em novas regiões, o trabalho de formulação também pode fazer parte do registro de apresentações locais. A Vegalab trabalha apenas com detentores de direitos legítimos sobre essas moléculas.
Dados principais
- A retatrutida produziu redução média de peso de 24,2% em 48 semanas na dose de 12 mg em um ensaio de fase 2 (Jastreboff et al. 2023, N Engl J Med 389:514)
- A mazdutida recebeu aprovação da NMPA na China para o controle crônico do peso em 2025, como o primeiro agonista duplo de GLP-1 e glucagon aprovado (comunicado à imprensa da Innovent Biologics, junho de 2025)
- A survodutida reduziu o peso corporal em até 14,9% em 46 semanas em um ensaio de fase 2 em obesidade (le Roux et al. 2024, Lancet Diabetes Endocrinol 12:162)
- Substâncias não aprovadas, sem aprovação atual para uso terapêutico humano, são proibidas em todos os momentos sob a categoria S0 (WADA Prohibited List 2026)
Como nossa tecnologia de veiculação se aplica
Esses peptídeos são compostos de referência de pesquisa para nosso trabalho de liberação, não produtos. O componente de glucagon torna relevante a suavização farmacocinética: uma camada de depósito ou de liberação controlada que reduza a concentração de pico poderia ser importante para a tolerabilidade. Partículas multicamadas permitem ajustar a taxa de liberação separadamente da proteção contra proteases, e é assim que abordaríamos a viabilidade para um parceiro que detenha uma dessas moléculas.