チルゼパチド
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チルゼパチドは、GIPとGLP-1の両受容体を活性化する、承認済みの週一回投与の注射用ペプチドです。セマグルチドと同様に、脂肪酸鎖とアルブミン結合によって数日間の半減期を得ており、承認された経口剤はありません。Vegalabはチルゼパチドを製造も販売もしていません。
分子と作用機序
チルゼパチドは、GIPの配列を基にした約4.8 kDaの39アミノ酸からなる直鎖ペプチドで、リンカーを介してリシン20にC20脂肪二酸が結合しています。アルブミンと結合するため、半減期は約五日です。GIP受容体の作動薬であり、GLP-1受容体にはより弱く、偏った作動性を示します。体重への効果は、直接比較試験と試験間比較のいずれでも選択的GLP-1作動薬を上回りますが、GIP作動性の寄与については今も議論が続いています。
承認済みの製品
FDAは2022年にチルゼパチドを2型糖尿病治療薬Mounjaroとして、2023年に慢性体重管理薬Zepboundとして承認し、その後、肥満を伴う成人の中等度から重度の閉塞性睡眠時無呼吸についても承認しました。EMAはMounjaroを承認しています。チルゼパチドはWADA禁止表国際基準に含まれていません。FDAは、オンラインで販売される未承認品および偽造品のチルゼパチドについて警告を出しています。Vegalabはチルゼパチド製品を一切供給していません。調剤（コンパウンディング）品はFDA承認製品ではありません。
デリバリーの特性
チルゼパチドは、プレフィルドペンまたはバイアルから週一回皮下注射で投与されます。約5 kDaと大きく、プロテアーゼに弱い部位を複数持ち、アシル鎖を備えるため、セマグルチドと同じ経口投与の障壁に直面します。すなわち、胃のペプシン、膵臓のプロテアーゼ、粘液層、上皮細胞間の密着結合です。分子が大きい分、受動的な透過はさらに不利になります。Lillyの経口インクレチン戦略では、代わりにorforglipronなどの低分子を用いています。経皮投与や経肺投与も、同様にサイズの障壁に直面します。
デリバリー研究にとっての意味
チルゼパチドの例は、インクレチン領域では経口ルートが主に経口ペプチド製剤ではなく低分子で追求されていることを示しています。デュアルアゴニストペプチドの経口デリバリーは、依然として研究課題です。デリバリーのパートナーにとって、デュアルおよびトリプルアゴニストには追加の要件があります。どの製剤も、意図した受容体活性の比率を保たなければなりませんが、この比率はペプチドの一部が分解または修飾されると変わることがあります。そのため、未変化体ペプチドと分解物の分析法は、放出データと同じくらい重要です。この点で、チルゼパチドは分析法開発の有用な参照物質になります。
主な事実
- SURMOUNT-1試験では、チルゼパチド15 mgの週一回投与により、72週時点の平均体重減少率は20.9%で、プラセボでは3.1%でした（Jastreboff et al. 2022, N Engl J Med 387:205）
- チルゼパチドの半減期は約5日で、週一回の投与を可能にしています（FDA label, Mounjaro 2022）
- Zepboundは、肥満の成人、または体重に関連する疾患を伴う過体重の成人における慢性体重管理を対象にFDAに承認されました（FDA label, Zepbound 2023）
当社の送達技術の応用
チルゼパチドは、実現可能性検討のための参照分子として用いられます。アシル化された大きなペプチドは、経口デリバリーシステムのあらゆる層を試すことになります。すなわち、酸からの保護、プロテアーゼ耐性、粘液の透過、上皮の透過です。Vegalabの多層粒子では、これらの機能を別々の層に割り当て、in vitroで個別に測定できます。この大きさのペプチドのヒトにおける経口バイオアベイラビリティは非常に低いと予想され、当社のプログラムは探索段階にあります。
ペプチドデリバリーの実現可能性試験については、Vegalabのパートナーシップチームにご相談ください。