ベルベリンの吸収が悪いのはなぜ？
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ベルベリンは、メギ属（Berberis）、オウレン属（Coptis）、ゴールデンシールに由来する、恒久的に荷電したイソキノリンアルカロイドです。その塩は水に溶けますが、正電荷のため透過性が低く、P-糖タンパク質によって腸管腔へ汲み戻され、残りの多くは腸管壁と肝臓で代謝されます。ラットでの絶対経口バイオアベイラビリティは0.68%で、損失の大部分は腸管壁によるものでした。
ベルベリンは血中に到達しにくい成分です。P-糖タンパク質による排出と腸管壁での広範な初回通過代謝のため、ラットでの経口バイオアベイラビリティは1%未満です。米国では栄養補助食品として販売されており、薬物代謝酵素を阻害するため、薬物相互作用は製剤化と表示における現実的な課題となります。
ベルベリンとは何ですか？
ベルベリンは、メギ属（Berberis）、オウレン属（Coptis）、ゴールデンシールに由来する、恒久的に荷電したイソキノリンアルカロイド（カチオン336 Da）です。細胞や動物ではAMPKを活性化して糖代謝と脂質代謝に影響を与え、また腸内マイクロバイオームにも作用します。これが血漿中濃度が低いにもかかわらず作用がみられる理由である可能性があります。主に中国で行われた、2型糖尿病および脂質異常症の患者を対象としたランダム化試験では、血糖と脂質のマーカーの変化が報告されています。これらは特定の患者集団における試験結果であり、サプリメントで疾病に関する表示を行う根拠にはなりません。
ベルベリンの規制上の位置付けは？
米国ではベルベリンは栄養補助食品の成分です。中国では、塩酸ベルベリンは下痢に対する長年確立された一般用医薬品です。米国およびEUでは承認医薬品ではなく、WADA禁止表国際基準にも掲載されていません。ベルベリンはヒトでの研究でCYP3A4とCYP2D6を阻害し、新生児におけるビリルビン置換への懸念から、複数のハーブモノグラフで妊娠中は禁忌とされています。製剤開発者は、各市場における医薬品の使用と妊娠に関するラベル上の警告も考慮する必要があります。
ベルベリンの吸収を制限する要因は何ですか？
ベルベリンは塩としては水溶性ですが、恒久的な正電荷を帯びているため透過性が低い成分です。P-gpによって腸管腔へ能動的に汲み戻され、腸管壁と肝臓で脱メチル化体や抱合体へ代謝されます。ラットでの絶対経口バイオアベイラビリティは0.68%で、損失の大部分は腸管壁によるものでした。実際上の帰結として、一日を通じて分割投与する高用量と、便秘やけいれん痛などの消化器系の副作用が挙げられます。
どのような製剤アプローチが用いられていますか？
研究者らは、P-gp阻害性添加剤（例えばTPGS）、リン脂質複合体、固体脂質ナノ粒子、そしてジヒドロベルベリン（透過性が高く、ベルベリンに再変換される還元型プロドラッグ）を試験してきました。いずれも曝露量を変化させますが、承認医薬品としての前例はありません。消化器系への影響を管理するため、食事と共に分割して摂取することが通常のラベル上のアプローチです。ベルベリンは鮮やかな黄色で強い苦味があるため、カプセル以外の形態では味のマスキングも重要です。曝露量の増加は相互作用データと併せて解釈する必要があります。全身のベルベリン濃度を高めると、CYP酵素を阻害する能力も高まるため、これは製剤の問題であると同時に表示の問題でもあります。
要点
- ラットにおけるベルベリンの経口バイオアベイラビリティは0.68%で、P-糖タンパク質による排出と腸管壁での初回通過代謝によって制限されていました。
- 細胞や動物ではAMPKを活性化し、腸内マイクロバイオームにも作用します。
- ベルベリンはヒトでの研究でCYP3A4とCYP2D6を阻害するため、薬物相互作用は製剤化と表示における課題となります。
- 米国では栄養補助食品の成分であり、米国およびEUでは承認医薬品ではありません。
- 全身のベルベリン曝露量を高めると、CYP酵素を阻害する能力も高まります。
主な事実
- ラットにおけるベルベリンの絶対経口バイオアベイラビリティは0.68%で、腸管での広範な初回通過消失によるものと説明されています（Liu et al. 2010, Drug Metab Dispos 38:1779）
- ベルベリンはインスリン抵抗性の細胞モデルおよび動物モデルにおいてAMPKを活性化します（Lee et al. 2006, Diabetes 55:2256）
- あるランダム化試験では、ベルベリンを摂取した2型糖尿病の人々において、空腹時血糖とHbA1cの低下が報告されました（Yin et al. 2008, Metabolism 57:712）
- ベルベリンは健康なボランティアにおいてCYP2D6、CYP2C9、CYP3A4の活性を低下させました（Guo et al. 2012, Eur J Clin Pharmacol 68:213）
当社の送達技術の応用
ベルベリンにとっての障壁は溶解ではなく上皮です。多層粒子は、排出を調節する脂質層と粘膜付着性の外殻とともにベルベリンを運ぶことができ、腸管壁での局所濃度をより長く高めることで、排出ポンプがすべての分子を腸管腔へ戻しにくくなります。放出が緩やかになることで、局所的な高濃度ボーラスによる消化器系の不快感が軽減される可能性もあります。吸収が改善されても相互作用リスクは消えず、むしろ高まる可能性があるため、表示にはそれを反映させる必要があります。
ご質問
ベルベリンのバイオアベイラビリティはどの程度ですか？
ラットにおけるベルベリンの絶対経口バイオアベイラビリティは0.68%でした。この研究では、腸管での広範な初回通過消失によるものと説明されており、P-糖タンパク質による排出もベルベリンを腸管腔へ戻します。
リン脂質複合体はベルベリンの吸収を改善しますか？
研究者らは、リン脂質複合体に加え、TPGSなどのP-gp阻害性添加剤、固体脂質ナノ粒子、ジヒドロベルベリンを試験してきました。いずれも曝露量を変化させますが、承認医薬品としての前例はありません。曝露量の増加は、相互作用データと併せて解釈する必要があります。
ジヒドロベルベリンとは何ですか？
ジヒドロベルベリンは、透過性が高く、ベルベリンに再変換されるベルベリンの還元型プロドラッグです。試験された他のアプローチと同様に、曝露量を変化させますが、承認医薬品としての前例はありません。
ベルベリンは医薬品と相互作用しますか？
ベルベリンは健康なボランティアにおいてCYP2D6、CYP2C9、CYP3A4の活性を低下させ、これらの酵素は多くの薬物を代謝します。医薬品の使用と妊娠に関するラベル上の警告は、各市場で検討する必要があります。吸収の改善は相互作用リスクを取り除くものではなく、むしろ高める可能性があります。
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