认知与压力：问题在于血脑屏障

血脑屏障几乎阻挡所有大分子药物和大多数小分子药物，因此认知类产品主要面临的是递送难题。鼻内途径可通过嗅神经和三叉神经通路提供部分通道，这也是若干神经肽以鼻喷雾剂形式开展研究的原因。Vegalab 针对合法活性成分开展配方工作，对研究用化合物仅作介绍，不提供这些化合物。

屏障

脑毛细血管具有紧密连接和外排转运体，会阻挡大多数分子量超过约 400 至 500 Da 或含有大量氢键的分子。几乎所有大分子药物和大多数小分子药物都无法以有用的量通过。压力生理学还涉及另一条轴：下丘脑-垂体-肾上腺轴与皮质醇，它们对外周信号作出反应，无需穿透大脑即可开展研究。L-茶氨酸和南非醉茄提取物等成分已针对压力指标开展研究，人体数据效果有限且结果不一。

脑毛细血管示意图：大圆被阻挡，小圆通过，另有一条来自鼻腔的独立路径 — 血脑屏障会阻挡大多数药物。鼻内途径可通过嗅神经和三叉神经通路提供部分通道。

神经肽及其法规状态

Selank（一种促吞噬素类似物）和 Semax（一种 ACTH 4 至 10 类似物）在俄罗斯是注册药品，经鼻内给药，在美国、欧盟、英国和加拿大均未获批准。在俄罗斯以外，它们属于未获批准的研究用化合物。艾司氯胺酮鼻喷雾剂（Spravato）表明，经鼻入脑的药品可以获得批准，但需要完整的药物开发项目并限制分销。鼻内催产素正在针对社会认知开展研究，结果并不一致。在 Vegalab 服务的市场中，这些产品均没有作为膳食补充剂上市的途径。

递送限制

鼻腔递送的容量很小（每侧鼻孔约 100 至 150 微升），黏膜纤毛清除作用会在数分钟内将物质移向咽喉，且黏膜中存在肽酶活性。鼻腔给药量中只有一小部分能直接到达脑组织。口服益智成分面临首过代谢，多酚类成分还存在溶解度差的问题。设计细节请参阅鼻内途径页面和外排转运体难题页面。任何以大脑为目标的产品都必须证明组织暴露量，而不能想当然。

关键事实

血脑屏障阻挡几乎所有大分子药物和超过 98% 的小分子药物（Pardridge 2005, NeuroRx 2:3）
鼻内给药可经嗅神经和三叉神经通路到达中枢神经系统，部分绕过血脑屏障（Lochhead and Thorne 2012, Adv Drug Deliv Rev 64:614）
艾司氯胺酮鼻喷雾剂于 2019 年在限制分销计划下获得 FDA 批准（FDA label, Spravato 2019）
鼻腔黏液纤毛清除作用会在数分钟内将沉积物质推向咽喉，从而限制鼻内配方的接触时间（Illum 2003，J Control Release 87:187）

我们的递送技术如何应用

包封可改变吸收部位的滞留时间和稳定性：黏膜黏附外层可延长接触时间以对抗黏液纤毛清除，内层可保护肽类免受鼻腔肽酶的作用。对于口服的压力类成分，纳米分散可解决溶解度问题。Vegalab 测量滞留时间和稳定性，并根据药代动力学数据报告脑部暴露量。

在 Vegalab 可行性研究中评估鼻内或口服认知类剂型。