睡眠与昼夜节律：时机就是配方

睡眠产品失败的原因更多在于时间而非剂量。核心活性成分褪黑素的半衰期不到一小时，口服生物利用度接近 15%，因此普通片剂会在早晨之前很早就达到峰值并被清除。在欧洲，控释是获批的解决方案，缓释褪黑素在那里是处方药；控释也是 Vegalab 在该领域工作的设计目标。

昼夜节律生物学

视交叉上核设定了一个约 24 小时的时钟，光照每天早晨将其重置。在黑暗中，松果体释放褪黑素，褪黑素通过 MT1 和 MT2 受体向身体发出夜晚信号。睡眠压力则通过腺苷单独累积。许多人的褪黑素分泌量会随年龄增长而下降。获批的催眠药作用于其他靶点：GABA-A 调节剂、食欲素受体拮抗剂以及褪黑素激动剂雷美替胺。镁、甘氨酸和 L-茶氨酸等补充剂成分的人体数据有限。

一种分子，多种法律类别

褪黑素在美国属于膳食补充剂，在加拿大属于天然健康产品。在欧盟，2 mg 缓释褪黑素（Circadin）是用于 55 岁及以上患者原发性失眠的处方药，各国关于食品补充剂剂量的规定不尽相同。在英国，它仅凭处方供应。为一个市场打造的配方，在下一个市场可能就是药品。DSIP 是一种研究用肽，在任何地方都没有获批用途。

递送难题

由于肝脏首过代谢，口服褪黑素的平均生物利用度约为 15%，且差异很大。其消除半衰期约为 45 分钟。因此，速释产品会产生一个短暂而较高的峰值。产品质量是另一个问题：一项分析发现，褪黑素含量从比标示量低 83% 到高 478% 不等。稳定性、含量均匀度和释放曲线都是由配方控制的变量。能同时控制这三者的配方，比仅仅提高剂量的配方更具可重复性。

横跨夜间时段的两条无标注曲线：一条早早出现的短峰，以及一条覆盖整夜的宽曲线 — 褪黑素半衰期短，因此普通片剂在早晨之前就已清除。在欧洲，控释是获批的解决方案。

关键事实

口服褪黑素的生物利用度平均约为 15%，个体间差异很大（Harpsøe et al. 2015, Eur J Clin Pharmacol 71:901）
2 mg 缓释褪黑素在欧盟获批作为处方药，用于 55 岁及以上患者的原发性失眠（EMA EPAR, Circadin 2007）
31 种补充剂中的褪黑素含量从比标示声称低 83% 到高 478% 不等（Erland and Saxena 2017, J Clin Sleep Med 13:275）
雷美替胺是一种 MT1/MT2 激动剂，已获 FDA 批准用于以入睡困难为特征的失眠（FDA label, Rozerem 2005）

我们的递送技术如何应用

褪黑素分子小且足够亲脂，吸收良好；问题在于时间和首过损失。层厚呈梯度变化的多层外壳可将释放分散到数小时内，使峰值趋于平缓。带有黏膜黏附外层的舌下或颊部剂型，可使部分剂量绕过肝脏首过效应。包封还能保护液体中的褪黑素免受光照和氧化。在提出任何声称之前，均通过溶出度测试来测量释放曲线。

与 Vegalab 共同设计控释睡眠剂型：预约可行性沟通。