Cognizione e stress: il problema è la barriera ematoencefalica
La barriera ematoencefalica esclude quasi tutti i farmaci a grande molecola e la maggior parte di quelli piccoli, per cui i prodotti per la cognizione sono soprattutto una sfida di rilascio. Le vie intranasali offrono un accesso parziale attraverso le vie olfattive e trigeminali, ed è per questo che diversi neuropeptidi sono studiati come spray nasali. Vegalab lavora sulla formulazione di principi attivi leciti e descrive i composti di ricerca senza offrirli.
La barriera
I capillari cerebrali hanno giunzioni strette e trasportatori di efflusso che escludono la maggior parte delle molecole al di sopra di una soglia compresa tra circa 400 e 500 Da o con molti legami idrogeno. Quasi tutti i farmaci a grande molecola e la maggior parte di quelli piccoli non attraversano la barriera in quantità utili. La fisiologia dello stress aggiunge un secondo asse: l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene e il cortisolo, che rispondono a segnali periferici e possono essere studiati senza penetrazione cerebrale. Ingredienti come la L-teanina e l'estratto di ashwagandha sono studiati sui marcatori dello stress, con dati sull'uomo modesti e variabili.
I neuropeptidi e il loro stato
Selank (un analogo della tuftsina) e Semax (un analogo dell'ACTH 4-10) sono medicinali registrati in Russia, somministrati per via intranasale, e non sono approvati negli Stati Uniti, nell'UE, nel Regno Unito o in Canada. Al di fuori della Russia sono composti di ricerca non approvati. Lo spray nasale di esketamina (Spravato) dimostra che i prodotti farmaceutici dal naso al cervello possono ottenere l'approvazione, ma attraverso un programma farmaceutico completo e una distribuzione limitata. L'ossitocina nasale è studiata per la cognizione sociale con risultati incoerenti. Nessuno di questi prodotti ha un percorso come integratore nei mercati serviti da Vegalab.
Vincoli di rilascio
Il rilascio nasale prevede un volume ridotto (circa da 100 a 150 microlitri per narice), una clearance mucociliare che sposta il materiale verso la gola in pochi minuti e un'attività peptidasica nella mucosa. Solo una piccola frazione di una dose nasale raggiunge direttamente il tessuto cerebrale. Gli ingredienti nootropi orali devono affrontare il metabolismo di primo passaggio e, nel caso dei polifenoli, la scarsa solubilità. Per i dettagli di progettazione, consulti la pagina sulla via intranasale e la sfida dei trasportatori di efflusso. Qualsiasi prodotto destinato al cervello deve dimostrare l'esposizione tissutale, non darla per scontata.
Dati chiave
- La barriera ematoencefalica esclude quasi tutti i farmaci a grande molecola e oltre il 98% dei farmaci a piccola molecola (Pardridge 2005, NeuroRx 2:3)
- La somministrazione intranasale può raggiungere il sistema nervoso centrale attraverso le vie del nervo olfattivo e del trigemino, aggirando in parte la barriera ematoencefalica (Lochhead and Thorne 2012, Adv Drug Deliv Rev 64:614)
- Lo spray nasale di esketamina è stato approvato dalla FDA nel 2019 nell'ambito di un programma di distribuzione limitata (FDA label, Spravato 2019)
- La clearance mucociliare nasale trasporta il materiale depositato verso la gola in pochi minuti, il che limita il tempo di contatto delle formulazioni intranasali (Illum 2003, J Control Release 87:187)
Come si applica la nostra tecnologia di veicolazione
L'incapsulamento modifica la permanenza e la stabilità in un sito di assorbimento: uno strato esterno mucoadesivo può prolungare il tempo di contatto contrastando la clearance mucociliare, e gli strati interni possono proteggere un peptide dalle peptidasi nasali. Per gli ingredienti orali della categoria stress, la nanodispersione affronta la solubilità. Vegalab misura il tempo di permanenza e la stabilità e riporta l'esposizione cerebrale sulla base dei dati di farmacocinetica.
Valuti un formato intranasale o orale per la cognizione in uno studio di fattibilità Vegalab.
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