催产素与Kisspeptin
最后更新：
催产素是一种获批用于产科的处方药，在医疗监护下通过输注或注射给药。Kisspeptin 是一种研究性多肽，尚无获批的人体用途，并被列入 WADA 禁用清单。两者都是半衰期仅数分钟的短链多肽，这就是鼻腔途径在相关研究中反复出现的原因。
分子类别与大小
催产素是一种九肽（Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2，约 1,007 Da），两个半胱氨酸之间的二硫键形成一个六残基环。它在下丘脑合成，由垂体后叶释放。Kisspeptin 是由 KISS1 基因产物裂解而来的一类多肽，包括 kisspeptin-54、-14、-13 和 -10；kisspeptin-10 是一种约 1,302 Da 的十肽，带有受体活性所需的 C 端序列。两者均为亲水性，并在数分钟内从血浆中清除。
法规状态与反兴奋剂
催产素以 Pitocin 之名获 FDA 批准，并在许多其他司法辖区以 Syntocinon 销售，用于引产或加强宫缩以及控制产后出血，在医疗监督下经静脉或肌内给药。其他用途，包括经鼻使用，均未获批准或仅限研究。吻素（kisspeptin）已在早期阶段的人体研究中受到研究，主要在生殖内分泌学领域，尚未获得 FDA、EMA 或 Health Canada 的上市许可。WADA 在 S2.2.1 节中指名吻素及其激动剂，对男性运动员全时段禁用。催产素未被列入禁用清单。Vegalab 不提供这两种多肽中的任何一种。
为什么经鼻递送对小分子神经肽很重要
两种多肽均无法从血液中高效穿过血脑屏障，且两者都会被血浆和组织中的肽酶迅速降解。经鼻途径提供通向中枢神经系统的嗅觉通路和三叉神经通路，可部分绕过该屏障。实际上，鼻用剂量中只有极少部分到达大脑：黏膜纤毛清除以约 15 至 20 分钟的半清除时间移除鼻黏液，鼻腔肽酶会切割未受保护的多肽，而剂量中的很大一部分被吞咽或经全身吸收。已发表的综述对研究中所用剂量下经鼻催产素到达大脑的量提出了质疑。
黏膜黏附型包封如何应对这一问题
阳离子黏膜黏附外层，例如壳聚糖，可与黏蛋白结合并延长在嗅区的滞留时间，而壳聚糖还会暂时拓宽紧密连接，以提高亲水分子的细胞旁转运。内层限制肽酶接触，并可在释放前保护催产素的二硫键不被还原。这些是鼻用多肽递送的一般原理，并非这两种化合物具有任何作用的证据，任何应用都将在持证开发方受监管的临床项目内进行。
关键事实
- 注射用催产素以 Pitocin 之名获 FDA 批准，用于产前和产后的产科适应症（FDA label, Pitocin）
- 吻素及其激动剂被列入 WADA 禁用清单的 S2.2.1 节（WADA Prohibited List, current edition）
- 吻素-10 的血浆半衰期约为 4 分钟，而吻素-54 约为 28 分钟（Jayasena et al. 2015, Hum Reprod）
- 研究剂量下经鼻催产素的中枢递送已受到质疑（Leng and Ludwig 2016, Biol Psychiatry）
- 经鼻递送可通过嗅觉通路和三叉神经通路到达中枢神经系统（Lochhead and Thorne 2012, Adv Drug Deliv Rev）
我们的递送技术如何应用
对于 1 至 1.3 kDa 的亲水性多肽，鼻腔方面的问题在于滞留时间、肽酶暴露，以及对催产素而言的二硫键完整性。具有壳聚糖类外层的多层颗粒可锚定于黏蛋白，而内层则限制酶的接触并保持负载，直至其到达上皮。我们将此描述为仅面向持证制药合作伙伴的平台能力，而非产品。