Cognition et stress : la barrière hémato-encéphalique est le problème

La barrière hémato-encéphalique exclut presque tous les médicaments de haut poids moléculaire et la plupart des petites molécules ; les produits pour la cognition relèvent donc surtout d'un défi d'administration. Les voies intranasales offrent un accès partiel par les voies olfactive et trigéminale, ce qui explique pourquoi plusieurs neuropeptides sont étudiés sous forme de sprays nasaux. Vegalab travaille sur la formulation d'actifs licites et décrit des composés de recherche sans les proposer.

La barrière

Les capillaires cérébraux possèdent des jonctions serrées et des transporteurs d'efflux qui excluent la plupart des molécules au-dessus d'environ 400 à 500 Da ou comportant de nombreuses liaisons hydrogène. Presque tous les médicaments de haut poids moléculaire et la majorité des petites molécules ne franchissent pas la barrière en quantités utiles. La physiologie du stress ajoute un second axe : l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et le cortisol, qui répondent à des signaux périphériques et peuvent être étudiés sans pénétration cérébrale. Des ingrédients comme la L-théanine et l'extrait d'ashwagandha sont étudiés sur des marqueurs du stress, avec des données humaines modestes et variables.

Les neuropeptides et leur statut

Selank (un analogue de la tuftsine) et Semax (un analogue de l'ACTH 4 à 10) sont des médicaments enregistrés en Russie, administrés par voie intranasale, et ne sont pas approuvés aux États-Unis, dans l'UE, au Royaume-Uni ni au Canada. Hors de Russie, ce sont des composés de recherche non approuvés. Le spray nasal d'eskétamine (Spravato) montre que des médicaments administrés du nez au cerveau peuvent être approuvés, mais dans le cadre d'un programme complet de développement de médicament et d'une distribution restreinte. L'ocytocine par voie nasale est étudiée pour la cognition sociale, avec des résultats incohérents. Aucun de ces produits ne dispose d'une voie réglementaire de complément alimentaire sur les marchés desservis par Vegalab.

Contraintes de vectorisation

L'administration nasale implique un faible volume (environ 100 à 150 microlitres par narine), une clairance mucociliaire qui entraîne la matière vers la gorge en quelques minutes et une activité peptidasique dans la muqueuse. Seule une petite fraction d'une dose nasale atteint directement le tissu cérébral. Les ingrédients nootropes oraux subissent le métabolisme de premier passage et, pour les polyphénols, une faible solubilité. Consultez la page sur la voie intranasale et celle sur le défi des transporteurs d'efflux pour le détail de conception. Tout produit ciblant le cerveau doit démontrer l'exposition tissulaire, et non la supposer.

Points clés

• La barrière hémato-encéphalique exclut presque tous les médicaments de haut poids moléculaire et plus de 98 % des médicaments à petites molécules (Pardridge 2005, NeuroRx 2:3)
• L'administration intranasale peut atteindre le système nerveux central par les voies nerveuses olfactive et trigéminale, en contournant en partie la barrière hémato-encéphalique (Lochhead and Thorne 2012, Adv Drug Deliv Rev 64:614)
• Le spray nasal d'eskétamine a été approuvé par la FDA en 2019 dans le cadre d'un programme de distribution restreinte (étiquetage FDA, Spravato 2019)
• La clairance mucociliaire nasale entraîne le matériau déposé vers la gorge en quelques minutes, ce qui limite le temps de contact des formulations intranasales (Illum 2003, J Control Release 87:187)

Évaluez un format intranasal ou oral pour la cognition dans une étude de faisabilité Vegalab.

Lectures associées

• Domaines de santé Life Sciences
• sommeil et rythme circadien
• fonction mitochondriale
• Profil réglementaire de Selank et Semax
• données probantes sur l'ocytocine et la kisspeptine
• voie d'administration intranasale
• transporteurs d'efflux et P-gp
• statut réglementaire des peptides par marché
• Encapsulation multicouche Vegalab