レスベラトロールとプテロスチルベン
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レスベラトロールは、高い吸収率とほぼゼロのバイオアベイラビリティを示す典型例です。経口投与量のおよそ四分の三が吸収されますが、未変化の分子として循環血中に到達するのは1%未満です。そのジメチル化類縁体であるプテロスチルベンは、この初回通過抱合により強く抵抗します。どちらもサプリメント原料であり、承認された医薬品用途はありません。
化学と生物学
トランス-レスベラトロール（228 Da）は、ブドウ、イタドリ、落花生に含まれるスチルベンです。水に溶けにくく光に敏感で、紫外線や日光によりトランス異性体がシス異性体に変換されます。プテロスチルベン（256 Da）は二つのヒドロキシ基をメトキシ基に置き換えており、これにより脂溶性が高まり、グルクロン酸抱合と硫酸抱合を受ける部位が二か所なくなります。両者への関心は、細胞や動物におけるサーチュインおよびAMPKシグナル伝達のデータに由来します。代謝および心血管マーカーに関するレスベラトロールのヒト試験では、結果はまちまちで、効果の多くは小さいものでした。
規制上の位置付け
どちらも米国ではダイエタリーサプリメント原料として販売されています。合成トランス-レスベラトロールにはEFSAによる新規食品としての安全性に関する科学的意見があり、使用条件付きでEUの新規食品ユニオンリスト（Union list）に収載されています。どちらも承認された医薬品ではなく、どちらもWADA Prohibited Listには掲載されていません。最終製品はいずれも、上限量が定められている場合はそれを含め、対象市場のサプリメントまたは新規食品の規則を満たす必要があります。表示上の訴求は、米国では構造・機能表示の範囲内に、EUでは認可された健康強調表示の範囲内にとどめる必要があり、EUではレスベラトロールについて認可された健康強調表示は存在しません。
バイオアベイラビリティがボトルネックとなる理由
レスベラトロールは腸管壁と肝臓で速やかにグルクロン酸抱合体と硫酸抱合体へと抱合されるため、経口投与後の親分子の血漿中濃度は低ナノモルから低マイクロモルの範囲にとどまり、多くの細胞研究で用いられる濃度を下回ります。直接比較した研究では、ラットにおける経口バイオアベイラビリティはプテロスチルベンで約80%、レスベラトロールで約20%でした。いずれの優位性も、ヒトにおける臨床的な成果につながることは示されていません。
使用されている製剤化の手段
微粉化レスベラトロール、シクロデキストリン包接体、脂質ナノ粒子、そしてピペリンなどの代謝阻害剤との併用は、いずれも試験されています。トランス異性体を保持するには、遮光包装と抗酸化成分が必要です。レスベラトロールを再製剤化する代わりに、プテロスチルベンが選ばれることもよくあります。どの手法にもトレードオフがあります。シクロデキストリンは見かけの溶解度を高めますがかさが増え、脂質ナノ粒子には安定化剤が必要で、ピペリンは同じ抱合酵素で消失する薬剤との相互作用リスクを生じます。プテロスチルベンの場合、代謝安定性がすでに優れているため、主な課題は結晶形と分散性です。市販製品の形態間でヒト薬物動態を比較したデータは乏しいため、購入者はバイオアベイラビリティの数値を頼りにする前に、試験デザイン、比較対照、分析対象（親分子か抱合体の総量か）を確認すべきです。
主な事実
- ヒトでは経口投与したレスベラトロールの約70%が吸収されますが、速やかな抱合のため、未変化分子のバイオアベイラビリティは1%未満です（Walle et al. 2004, Drug Metab Dispos 32:1377）
- ラットでの経口バイオアベイラビリティは、プテロスチルベンで約80%、レスベラトロールで約20%でした（Kapetanovic et al. 2011, Cancer Chemother Pharmacol 68:593）
- 合成トランス-レスベラトロールはEFSAによる新規食品としての安全性に関する科学的意見を受けており、EUの新規食品ユニオンリスト（Union list）に収載されています（EFSA NDA Panel 2016, EFSA Journal）
- トランス-レスベラトロールは、紫外線および可視光にさらされるとシス-レスベラトロールに異性化します（Trela and Waterhouse 1996, J Agric Food Chem 44:1253）
当社の送達技術の応用
多層シェルは、分子がどこで、どれだけの速さで放出されるかを変えます。ゆっくりと分散した放出により、一度に大量に放出されて吸収が飽和するのを避けられ、コアが脂質ベースの場合は取り込みがリンパ輸送へと移る可能性があります。シェルは光も遮るため、製造から保管までトランス異性体を保持します。出発分子としてはプテロスチルベンのほうが優れており、カプセル化はその溶解性の課題に対処します。
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