الريسفيراترول والتيروستيلبين
آخر تحديث:
الريسفيراترول هو المثال النموذجي على ارتفاع الامتصاص مع توافر حيوي يقارب الصفر: فنحو ثلاثة أرباع الجرعة الفموية يُمتص، ومع ذلك يصل أقل من 1% إلى الدورة الدموية كجزيء غير متغير. والبتيروستيلبين، وهو نظيره المزدوج المثيلة، يقاوم ذلك الاقتران في المرور الأول بصورة أفضل. وكلاهما مكوّن للمكملات الغذائية دون أي استخدام دوائي معتمد.
الكيمياء والأحياء
الترانس-ريسفيراترول (228 Da) ستيلبين يوجد في العنب وعشبة العقدة اليابانية والفول السوداني. وهو ضعيف الذوبان في الماء وحسّاس للضوء؛ إذ تحوّل الأشعة فوق البنفسجية وضوء النهار الأيزومير ترانس إلى الأيزومير سيس. ويستبدل البتيروستيلبين (256 Da) مجموعتي هيدروكسيل بمجموعتي ميثوكسي، ما يرفع الأليفية للدهون ويزيل موضعين للاقتران بالغلوكورونيد والكبريتة. والاهتمام بكليهما ناشئ عن بيانات إشارات السيرتوين و AMPK في الخلايا والحيوانات. وقد أنتجت التجارب البشرية للريسفيراترول على المؤشرات الأيضية والقلبية الوعائية نتائج متباينة وصغيرة في معظمها.
الوضع التنظيمي
كلاهما يُباع كمكوّن للمكملات الغذائية في الولايات المتحدة. وللترانس-ريسفيراترول المُصنَّع رأي سلامة من EFSA بشأن الأغذية الجديدة، وهو مدرج في قائمة الاتحاد الأوروبي للأغذية الجديدة مع شروط للاستخدام. وليس أي منهما دواءً معتمدًا، ولا يظهر أي منهما في قائمة المحظورات الصادرة عن WADA. وعلى أي منتج نهائي أن يستوفي قواعد المكملات أو الأغذية الجديدة في السوق المستهدف، بما في ذلك الحدود القصوى حيث تكون محددة. ويجب أن تبقى ادعاءات الملصق داخل نطاق لغة البنية والوظيفة في الولايات المتحدة، وداخل الادعاءات الصحية المصرح بها في الاتحاد الأوروبي، حيث لا توجد أي ادعاءات من هذا النوع للريسفيراترول.
لماذا يمثل التوافر الحيوي عنق الزجاجة
يقترن الريسفيراترول سريعًا في جدار الأمعاء والكبد ليكوّن غلوكورونيدات وكبريتات، لذا تكون مستويات الجزيء الأصلي في البلازما بعد جرعة فموية في نطاق النانومولار المنخفض إلى الميكرومولار المنخفض، أي أقل من التراكيز المستخدمة في كثير من الدراسات الخلوية. وقد أظهر البتيروستيلبين توافرًا حيويًا فمويًا يقارب 80% في الجِرذان مقابل نحو 20% للريسفيراترول في مقارنة مباشرة. ولم يثبت أن أي من هاتين الميزتين يترجَم إلى نتيجة سريرية في البشر.
مسارات التركيب المستخدمة
جُرِّب الريسفيراترول المُدقَّق إلى جسيمات ميكرونية ومعقدات السيكلودكسترين والجسيمات النانوية الدهنية والإعطاء المشترك مع مثبطات أيضية مثل البيبيرين. وتلزم عبوات واقية من الضوء ومضادات أكسدة للحفاظ على الأيزومير ترانس. وكثيرًا ما يُختار البتيروستيلبين بدلًا من إعادة صياغة تركيبة الريسفيراترول. ولكل نهج مقايضاته. فالسيكلودكسترينات ترفع الذوبان الظاهري لكنها تزيد الحجم، والجسيمات النانوية الدهنية تحتاج إلى مثبتات، والبيبيرين يخلق خطر تداخل مع الأدوية التي تُزال بالإنزيمات المقترِنة نفسها. وبالنسبة للبتيروستيلبين، تتعلق الأسئلة أساسًا بالشكل البلوري والتشتت، لأن ثباته الأيضي أفضل أصلًا. وبيانات الحركية الدوائية البشرية المقارنة بين الصور التجارية شحيحة، لذا على المشترين أن يطلبوا تصميم الدراسة والمقارن والمادة المحلَّلة (الجزيء الأصلي مقابل مجموع المقترنات) قبل الاعتماد على أي رقم للتوافر الحيوي.
حقائق رئيسية
- يُمتص نحو 70% من الجرعة الفموية للريسفيراترول في البشر، لكن التوافر الحيوي للجزيء غير المتغير يقل عن 1% بسبب الاقتران السريع (Walle et al. 2004, Drug Metab Dispos 32:1377)
- في الجِرذان، كان التوافر الحيوي الفموي نحو 80% للبتيروستيلبين مقابل نحو 20% للريسفيراترول (Kapetanovic et al. 2011, Cancer Chemother Pharmacol 68:593)
- حصل الترانس-ريسفيراترول المُصنَّع على رأي سلامة من EFSA بشأن الأغذية الجديدة، وهو مدرج في قائمة الاتحاد الأوروبي للأغذية الجديدة (EFSA NDA Panel 2016, EFSA Journal)
- يتحول الترانس-ريسفيراترول إلى سيس-ريسفيراترول عند التعرض للأشعة فوق البنفسجية والضوء المرئي (Trela and Waterhouse 1996, J Agric Food Chem 44:1253)
كيف تطبق تقنية الإيصال لدينا
تغيّر القشرة متعددة الطبقات موضع تحرير الجزيء وسرعته: فالتحرير الأبطأ والموزَّع يتجنب إشباع الامتصاص بجرعة دفعية، وقد ينقل الالتقاط نحو النقل اللمفي عندما يكون اللب دهنيًا. وتحجب القشرة الضوء أيضًا، فتحافظ على الأيزومير ترانس خلال التصنيع والتخزين. والبتيروستيلبين هو الجزيء الأفضل للبدء؛ والتغليف يعالج مسألة ذوبانه.
تحدثوا إلى فريق التركيبات لدينا بشأن صيغة ستيلبين ثابتة ضوئيًا وذات تحرير متحكَّم فيه.