低い水溶性
有効成分が腸液に溶けなければ、透過性がどれほど高くても吸収されることはありません。低い溶解性は、医薬品パイプラインとサプリメントの両方で最も一般的なデリバリー上の障壁であり、クルクミン、CoQ10、アスタキサンチンの血中濃度が低く、ばらつく主な理由です。
溶解性が吸収を制限する仕組み
吸収には、化合物が腸壁で溶解した状態にあることが必要です。logPが約3を超え、水への溶解度が0.1 mg/mL未満の親油性の有効成分は、溶解が遅く不完全なため、投与量の多くが吸収されずに通過してしまいます。生物薬剤学分類システムでは、これらはクラスII（低溶解性、高透過性）またはクラスIV（低溶解性、低透過性）の化合物に該当します。食事中の脂肪や胆汁が可溶化を助けるため、曝露は食事にも大きく左右されるようになります。
確立された手法
製剤研究者は、粒子径の微細化とナノ結晶、非晶質固体分散体、シクロデキストリン包接体、塩形、そして自己乳化型薬物送達システムなどの脂質ベースのシステムを用います。いずれにもトレードオフがあります。非晶質形態は再結晶化することがあり、シクロデキストリンはかさを増やし、脂質システムはカプセル内で不安定になることがあります。クルクミンでは、小規模なヒト試験においてピペリンとの併用投与により曝露量が増加しましたが、その仕組みは溶解性の改善ではなく代謝の阻害によるものでした。どれを選ぶかは、用量、安定性、そして初回通過代謝も要因となるかどうかによって決まります。
影響を受けやすい化合物
当社のライブラリーでは、クルクミン、CoQ10、アスタキサンチン、レスベラトロールとプテロスチルベン、ケルセチンとフィセチン、そして多くのポルフィリンにとって、低い溶解性が最大の障壁です。これらのいくつかは難溶性であると同時に吸収後に広範に代謝されるため、溶出を改善するだけでは親化合物の血漿中濃度が上がらない場合があります。そのため、有用なスクリーニングでは、剤形を選ぶ前に溶出と代謝を併せて測定します。したがって、デリバリーの剤形はカテゴリーごとではなく、化合物ごとに選ぶべきです。
主な事実
- 市販医薬品の約40%、開発候補化合物の最大90%が水に溶けにくい性質を持っています（Kalepu and Nekkanti 2015, Acta Pharm Sin B）
- 生物薬剤学分類システムは、溶解性と透過性によって四つのクラスを定義しています（Amidon et al. 1995, Pharm Res）
- クルクミンはヒトにおいて吸収が低く、代謝と消失が速いことが示されています（Anand et al. 2007, Mol Pharm）
- 小規模なヒト試験で、ピペリンはクルクミンのバイオアベイラビリティを約2000%高めました（Shoba et al. 1998, Planta Med）
当社の送達技術の応用
カプセル化は、有効成分をあらかじめ分散した状態で提供することで溶解性の課題に対処します。親油性のコアが化合物を分子またはナノスケールの形で保持し、親水性の外層が粒子を消化管の液体中に懸濁させるため、吸収は結晶の溶解を待つ必要がなくなります。各層は保存中の再結晶化も遅らせます。再結晶化は非晶質形態によく見られる失敗要因です。初回通過代謝による損失の方が大きい場合、分散だけでは十分ではなく、当社はその旨をはっきりお伝えします。
難溶性の有効成分をお送りいただければ、分散性と安定性のスクリーニングを行います。
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