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Agonistes des récepteurs du GLP-1 : sémaglutide

Dernière mise à jour : septembre 2026

Le sémaglutide est la référence en matière d'administration de peptides : un agoniste du récepteur du GLP-1 approuvé, conçu pour une demi-vie d'une semaine par injection, et le premier peptide de sa classe administré par voie orale, avec le SNAC, avec une biodisponibilité d'environ 0,4 à 1 %. Cette page explique l'ingénierie d'administration qui le sous-tend.

Molécule et mécanisme

Le sémaglutide est un analogue du GLP-1 de 31 acides aminés d'environ 4,1 kDa. Deux modifications prolongent sa demi-vie à environ une semaine : une substitution par l'Aib en position 8 bloque le clivage par la DPP-4, et un diacide gras en C18 sur la lysine 26 se lie à l'albumine, ce qui ralentit la clairance rénale. Il active le récepteur du GLP-1, ce qui augmente la sécrétion d'insuline glucodépendante, ralentit la vidange gastrique et réduit l'appétit par des voies centrales. La liaison à l'albumine crée également un réservoir circulant libéré lentement, ce qui réduit l'écart entre pic et creux d'une dose hebdomadaire à l'autre.

Produits approuvés

Les produits à base de sémaglutide approuvés par la FDA sont Ozempic (injection hebdomadaire, diabète de type 2, 2017), Rybelsus (comprimé oral quotidien, diabète de type 2, 2019) et Wegovy (injection hebdomadaire pour la gestion chronique du poids, 2021). En décembre 2025, la FDA a approuvé un comprimé oral de Wegovy pour la gestion chronique du poids. L'EMA a autorisé des produits équivalents. Le sémaglutide ne figure pas sur la Liste des interdictions de l'AMA. La FDA a mis en garde contre les produits non approuvés et les préparations magistrales vendus en dehors des circuits réglementés.

Comment fonctionne le sémaglutide oral

Rybelsus coformule le sémaglutide avec le N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino)caprylate de sodium (SNAC). Dans l'estomac, le SNAC élève le pH local autour du comprimé, protégeant le peptide de la pepsine, et augmente de façon transitoire la perméabilité transcellulaire de l'épithélium gastrique. L'absorption est limitée à la zone entourant le comprimé en cours d'érosion, exige d'être à jeun et un petit volume d'eau, et n'apporte malgré tout que bien moins de 1 % de la dose. La dose orale quotidienne représente donc de nombreuses fois la dose injectée hebdomadaire.

Schéma d'un comprimé peptidique oral libérant le peptide avec un promoteur d'absorption dans l'estomac, dont une petite fraction traverse — Le sémaglutide oral est coformulé avec le SNAC, qui agit localement dans l'estomac. La biodisponibilité est d'environ 0,4 à 1 %.

Ce que cela signifie pour la recherche sur l'administration

Le sémaglutide montre que l'administration orale de peptides est réalisable, et aussi ce qu'elle coûte : de grandes quantités de médicament, des conditions d'administration strictes et une forte variabilité entre patients. Toute nouvelle approche de peptide oral devrait être comparée à cette référence. L'approche SNAC montre aussi l'importance de la concentration locale : l'activateur n'agit qu'à proximité du comprimé, c'est pourquoi les conditions de prise sont strictes. Un système à base de particules devrait recréer des concentrations locales élevées d'activateur et de peptide au niveau de l'épithélium, plutôt que de les disperser dans la lumière intestinale. C'est la question de conception précise à laquelle une étude de faisabilité doit répondre.

Points clés

Dans STEP 1, le sémaglutide hebdomadaire à 2,4 mg a entraîné une réduction moyenne du poids corporel de 14,9 % à 68 semaines, contre 2,4 % sous placebo (Wilding et al. 2021, N Engl J Med 384:989)
Le SNAC protège le sémaglutide de la dégradation gastrique par un effet tampon local sur le pH et favorise l'absorption transcellulaire dans l'estomac (Buckley et al. 2018, Sci Transl Med 10:eaar7047)
La biodisponibilité du sémaglutide oral est d'environ 0,4 à 1 % (FDA label, Rybelsus 2019)
La demi-vie du sémaglutide est d'environ une semaine, ce qui permet une injection une fois par semaine (FDA label, Wegovy 2021)

Comment s'applique notre technologie de délivrance

L'intérêt de Vegalab porte sur le problème d'administration que révèle le sémaglutide, non sur la molécule. Une particule multicouche pourrait associer ce que le SNAC fait localement (protection contre le pH, amélioration de la perméation) à des couches résistantes aux protéases et à la mucoadhésion, afin de maintenir le peptide plus longtemps au niveau de l'épithélium. C'est la question de conception à laquelle notre Peptide Delivery Program a été conçu pour répondre, en prenant pour référence le plafond de 1 à 2 % des meilleurs activateurs actuels.

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