半衰期短与快速清除
几分钟内就被清除的活性成分，需要频繁给药，或需要一种能在循环中停留更久的方法。半衰期短正是天然 GLP-1 从未成为药物的原因，也是半衰期延长使肠促胰素类似物成为每周一次药物的原因。
化合物为什么清除得快
小于约 60 kDa 的小多肽和亲水分子会被肾脏滤过。DPP-4 等血浆酶会切割多肽，肝脏代谢则清除亲脂性小分子。天然 GLP-1 约维持 2 分钟；褪黑素约 40 至 60 分钟；NAC 的总药物约 6 小时。半衰期短会造成急剧的峰谷波动，这可能意味着峰值时出现副作用，谷值时没有活性。清除途径决定了哪种延长策略可行。
半衰期延长策略
化学策略包括聚乙二醇化、与白蛋白或 Fc 片段融合，以及促进可逆白蛋白结合的脂肪酸酰化。司美格鲁肽结合了酰化和抗 DPP-4 的取代，使半衰期达到约一周。配方策略包括长效储库注射剂、原位凝胶、微球和口服控释剂型。配方延长的是输入阶段；一旦分子在血浆中处于游离状态，消除速度由分子本身决定。在解读有关长效剂型的声明时，这一区别很重要。
控释在哪些方面有帮助
对于膳食补充剂和口服小分子，缓释可使血浆水平更平稳、降低峰浓度，并可减少给药频率。正是出于这一原因，褪黑素在欧盟及其他地区以缓释剂型获得批准，因为速释剂型在约一小时内即被清除。控释也是制药合作伙伴开发的长效注射剂的核心，其目标是减少给药次数。同样的原理也适用于血浆停留时间短的口服营养素。
关键事实
- 由于 DPP-4 的降解作用，天然 GLP-1 的半衰期约为 2 分钟（Deacon et al. 1995, Diabetes）
- 司美格鲁肽的消除半衰期约为一周，支持每周一次给药（FDA label, Ozempic 2017）
- 聚乙二醇化通过增大流体动力学尺寸和减少肾脏清除来延长循环半衰期（Harris and Chess 2003, Nat Rev Drug Discov）
- 2 mg 缓释褪黑素以 Circadin 之名在欧盟获得批准（EMA, Circadin EPAR 2007）
我们的递送技术如何应用
我们的多层结构延长的是输入阶段。由不同侵蚀速率的层堆叠而成的结构会分阶段释放活性成分，使单剂量产生更长、更平缓的吸收曲线。这对口服或外用的短半衰期小分子很有用。对于注射用多肽，它可与化学方法的半衰期延长相互补充。
相关阅读
最后更新：