口服多肽递送：技术现状
最后更新：
已有两种多肽获批与渗透促进剂一起口服使用，二者的生物利用度都大约在 1% 或更低。任何假设仅靠载体就能把多肽从注射剂变成胶囊的项目，都是从错误的前提出发。
四道屏障
被完整吞下的多肽，在胃中要面对酸催化水解和胃蛋白酶，随后在小肠中要面对胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶和羧肽酶，再到上皮处面对刷状缘肽酶和胞质肽酶。幸存下来的部分必须穿过黏液层，然后穿过紧密的上皮，而上皮经细胞旁途径会阻挡分子量超过几百道尔顿的亲水性分子。外排转运体和肝脏首过代谢会再清除剩余部分中的一部分。每一道屏障的损失相互叠加，这就是为什么不到百分之一是正常结果，而非配方失败。
珠链状多肽被琥珀色的酶切断；随后同一条链位于多层球体内，酶被弹开。
已获批产品能达到什么水平
口服司美格鲁肽与 N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸钠（即 SNAC）共同配制，SNAC 可提高局部 pH，并短暂增强胃部吸收。其绝对生物利用度约为 0.4 至 1%，标签要求空腹服用，饮水不超过约半杯，并在进食或服用其他药物之前等待一段时间。口服奥曲肽采用一种瞬时渗透促进剂，同样有严格的空腹要求。二者都证明这一途径可行但成本高昂，也都说明商业上的问题在于变异性，而非平均暴露量。
包封能发挥作用之处
多层系统可以直接应对降解和滞留这两个环节：耐酸外层帮助颗粒通过胃部，内部基质在释放前隔绝胰蛋白酶，黏膜黏附表面使颗粒停留在吸收性上皮处而不是随肠内容物移动。与渗透策略相结合，即构成完整的口服设计，严肃的项目会同时测量暴露量和变异性。
如何评判一项宣称
对任何口服多肽宣称都应提出三个问题。是否设有静脉参照组？没有它，就只有相对生物利用度。是否用质谱测定了完整多肽，而不是用可能检测到片段的免疫测定？是否推动了药效学终点的变化，而不只是得出一条血浆曲线？三项全部不满足的宣称只是营销说法。空腹要求和食物影响也应纳入评估，因为只有空腹才起效的产品会带来依从性负担，这种负担会体现在真实世界的结果中，而不是在试验中。
关键事实
- 含 SNAC 的口服司美格鲁肽绝对生物利用度约为 0.4 至 1%，须空腹服用并限制饮水量（FDA 标签，Rybelsus 2019）
- 口服奥曲肽胶囊采用瞬时渗透促进剂技术，并有空腹服用要求（FDA 标签，Mycapssa 2020）
- 经肠道紧密连接的细胞旁转运实际上仅限于小分子亲水性分子，大多数多肽被排除在外（Drucker 2020, Nat Rev Drug Discov 19:277）
- 没有静脉对照组，就无法给出绝对生物利用度（FDA 指南，Bioavailability Studies Submitted in NDAs or INDs: General Considerations，2022）
我们的递送技术如何应用
Vegalab 对口服多肽项目的贡献在于蛋白酶屏蔽和滞留时间。通过层的分配，胃部屏障、胰蛋白酶屏障和黏膜黏附可分别得到解决，从而提高到达上皮的存活比例。上皮转运作为独立的工作包来界定，因此每一项改进都可测量、可归因。