多肽的蛋白酶降解

消化道的设计就是把蛋白质切成氨基酸，它不会区分治疗性多肽和一顿饭。胃蛋白酶、胰腺蛋白酶和刷状缘肽酶可在几分钟内降解大多数未受保护的多肽，这是几乎所有多肽疗法都采用注射给药的首要原因。

涉及的酶

在胃中，胃蛋白酶在疏水性和芳香族残基处切割。在肠腔中，来自胰腺的胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶和羧肽酶在特定类型的残基处切割。在上皮处，氨肽酶 N 和二肽基肽酶 IV 等刷状缘酶，以及作用于谷胱甘肽的 γ-谷氨酰转移酶，会修剪剩余部分。没有保护性修饰的短线性多肽最易受影响。这些酶共同作用，可在大部分未受保护的多肽剂量到达吸收表面之前将其降解为碎片。

珠链状多肽被琥珀色的酶切断；随后同一条链位于多层球体内，酶被弹开。

示意图：一条珠链在三个消化步骤中被逐渐切短，旁边一条被包封的链保持完整 — 胃蛋白酶、胰腺蛋白酶和刷状缘肽酶可在几分钟内降解大多数未受保护的多肽。

业界如何应对

药物化学家对多肽本身进行修饰：D-氨基酸、N-甲基化、环化和脂肪酸侧链，司美格鲁肽即采用了后者。配方人员会加入抑肽酶或大豆胰蛋白酶抑制剂等蛋白酶抑制剂、柠檬酸等酸化剂以抑制 pH 依赖性蛋白酶，以及肠溶包衣。这些方法能提高稳定性，但渗透性仍然是限速步骤。即使将这些策略最好地组合起来，也只能使剂量中的一小部分完整地被吸收。

受此影响的多肽

我们化合物资料库中的每一种多肽在口服时都会遇到这一屏障，从小三肽谷胱甘肽和 GHK-Cu，到肠促胰素类似物、BPC-157 和胸腺肽片段。分子大小、序列和修饰会改变每种多肽被切割的速度，因此蛋白酶稳定性需逐一化合物测定，而不是假定。这些多肽的法规状态也差异很大，从已获批的药物到未获批的研究用化合物都有，每份简介都会明确说明。稳定性按序列逐一测试。

关键事实

肠腔和刷状缘蛋白酶是口服多肽递送的主要屏障（Drucker 2020, Nat Rev Drug Discov）
司美格鲁肽的脂肪酸侧链和 Aib 取代可防止 DPP-4 的作用，并支持白蛋白结合（Lau et al. 2015, J Med Chem）
天然 GLP-1 被 DPP-4 灭活，血浆半衰期约为 2 分钟（Deacon et al. 1995, Diabetes）
细胞表面的 γ-谷氨酰转移酶启动谷胱甘肽的分解（Wu et al. 2004, J Nutr）

我们的递送技术如何应用

在机制上，蛋白酶屏蔽是分层包封作用最直接的领域。致密的生物聚合物层可以在物理上阻挡 20 至 35 kDa 的酶，同时使多肽留在内部，各层还可共同装载局部蛋白酶抑制剂或酸化剂。保护效果以依次经过模拟胃消化和肠消化后回收的完整多肽来测定。屏蔽并不能解决渗透性问题，因此两者都会报告。

推荐一种多肽参加我们的蛋白酶屏蔽筛查。