褪黑素
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褪黑素的递送问题在于时间：口服生物利用度平均约为15%，半衰期不到一小时，因此速释剂量远在夜晚结束之前就已达峰并被清除。它在美国属于膳食补充剂，在欧盟则属于处方药。
褪黑素的作用
褪黑素（232 Da，N-乙酰基-5-甲氧基色胺）在视交叉上核的控制下于夜间由松果体分泌，并通过MT1和MT2受体传递黑暗信号。外源性褪黑素可改变昼夜节律相位，效果取决于服用时间，在试验中对入睡潜伏期的影响较为有限。它主要经肝脏CYP1A2代谢清除为6-羟基褪黑素，这也是氟伏沙明及其他CYP1A2抑制剂会使其水平大幅升高的原因。其作用在很大程度上取决于剂量以及相对于体内生物钟的服用时间。
法规状态
在美国，褪黑素作为膳食补充剂销售。在欧盟，2 mg 缓释褪黑素（Circadin）是经 EMA 授权的处方药，用于55岁及以上患者原发性失眠的短期治疗；Slenyto 则获授权在特定病症中用于儿童。在加拿大，褪黑素属于天然健康产品。褪黑素不在 WADA 禁用清单之列。调查发现，补充剂中的褪黑素含量与标签标示值相差很大。
递送难题
由于首过代谢，口服生物利用度约为15%，且个体间差异很大。消除半衰期约为40至60分钟。速释剂量会产生较高的早期峰值，往往远高于夜间生理水平，随后在后半夜逐渐消退。褪黑素还对光敏感，并会在溶液中降解，这会影响液体剂型和软糖。剂量过高还可能使代谢较慢的人在次日早晨仍有残留水平。产品之间的差异使这一问题更加复杂。
现用的配方路线
缓释骨架片、舌下片和喷雾剂、处于研究阶段的透皮贴剂，以及软糖。欧盟批准的产品采用缓释骨架来模拟内源性分泌曲线。每种剂型都有不同的要求。舌下剂型旨在更快起效，并部分避开首过效应。液体剂型和软糖需要防光、防氧和防热，并且由于剂量很小，含量均匀度检测至关重要。缓释产品应显示数小时内的溶出曲线。在调释褪黑素作为药品监管的市场，配方路线决定了监管途径。
关键事实
- 褪黑素的平均口服生物利用度约为15%，个体差异很大（Harpsøe et al. 2015, Eur J Clin Pharmacol 71:901）
- Circadin 2 mg 缓释褪黑素在欧盟获授权用于55岁及以上患者的原发性失眠（EMA, Circadin EPAR 2007）
- 31种补充剂的褪黑素含量在标签标示量的负83%至正478%之间（Erland and Saxena 2017, J Clin Sleep Med 13:275）
我们的递送技术如何应用
褪黑素的核心是释放曲线问题，而多层包封正是为编程释放而设计。快速释放的外层可提供初始部分，内层则在数小时内释放，从而压平峰值，并将水平延续到后半夜。在液体剂型中，外壳还能保护褪黑素免受光照影响。任何此类产品都必须遵循目标市场的法规分类；在欧盟，缓释褪黑素属于药品。
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