Melatonina
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Il problema di veicolazione della melatonina è una questione di tempi: la biodisponibilità orale è in media di circa 15% e l'emivita è inferiore a un'ora, quindi una dose a rilascio immediato raggiunge il picco e viene eliminata ben prima della fine della notte. Negli Stati Uniti è un integratore alimentare, nell'UE un medicinale soggetto a prescrizione.
Che cosa fa la melatonina
La melatonina (232 Da, N-acetil-5-metossitriptamina) è secreta dalla ghiandola pineale durante la notte sotto il controllo del nucleo soprachiasmatico e segnala il buio attraverso i recettori MT1 e MT2. La melatonina esogena sposta la fase circadiana a seconda del momento di assunzione e, negli studi, ha effetti modesti sulla latenza di addormentamento. Viene eliminata principalmente dal CYP1A2 epatico in 6-idrossimelatonina, motivo per cui la fluvoxamina e altri inibitori del CYP1A2 ne aumentano nettamente i livelli. I suoi effetti dipendono fortemente dalla dose e dal momento di assunzione rispetto all'orologio interno.
Stato normativo
Negli Stati Uniti la melatonina è venduta come integratore alimentare. Nell'UE, la melatonina a rilascio prolungato 2 mg (Circadin) è un medicinale soggetto a prescrizione autorizzato dall'EMA per il trattamento a breve termine dell'insonnia primaria nei pazienti di età pari o superiore a 55 anni, e Slenyto è autorizzato per l'uso pediatrico in condizioni definite. In Canada è un prodotto sanitario naturale. Non figura nella Lista delle sostanze proibite WADA. Alcune indagini hanno rilevato che il contenuto di melatonina degli integratori si discosta ampiamente da quanto dichiarato in etichetta.
Il problema del rilascio
La biodisponibilità orale è di circa 15% a causa del metabolismo di primo passaggio, con un'ampia variabilità tra individui. L'emivita di eliminazione è di da circa 40 a 60 minuti. Le dosi a rilascio immediato producono picchi iniziali elevati, spesso molto al di sopra dei livelli notturni fisiologici, che poi calano nella seconda metà della notte. La melatonina è inoltre sensibile alla luce e si degrada in soluzione, il che incide su liquidi e gommose. Dosi eccessivamente elevate possono anche causare livelli residui il mattino seguente nei metabolizzatori lenti. La variabilità tra prodotti aggrava il problema.
Vie di formulazione in uso
Compresse con matrice a rilascio prolungato, compresse e spray sublinguali, cerotti transdermici in fase di ricerca e gommose. Il prodotto approvato nell'UE utilizza una matrice a rilascio prolungato per riprodurre il profilo endogeno. Ogni formato impone requisiti diversi. Le forme sublinguali mirano a un'insorgenza più rapida evitando in parte il primo passaggio. Liquidi e gommose richiedono protezione da luce, ossigeno e calore, e i test di uniformità del contenuto sono essenziali perché la dose è piccola. I prodotti a rilascio prolungato dovrebbero mostrare profili di dissoluzione nell'arco di diverse ore. Nei mercati in cui la melatonina a rilascio modificato è regolamentata come medicinale, la via di formulazione determina il percorso normativo.
Dati chiave
- La biodisponibilità orale media della melatonina è di circa 15%, con un'ampia variabilità individuale (Harpsøe et al. 2015, Eur J Clin Pharmacol 71:901)
- Circadin 2 mg, melatonina a rilascio prolungato, è autorizzato nell'UE per l'insonnia primaria nei pazienti di età pari o superiore a 55 anni (EMA, Circadin EPAR 2007)
- Il contenuto di melatonina di 31 integratori variava da meno 83% a più 478% rispetto alla quantità dichiarata in etichetta (Erland and Saxena 2017, J Clin Sleep Med 13:275)
Come si applica la nostra tecnologia di veicolazione
La melatonina è un problema di profilo di rilascio, e l'incapsulamento multistrato è progettato per programmare il rilascio. Uno strato esterno rapido può fornire una frazione iniziale mentre gli strati interni rilasciano nell'arco di diverse ore, appiattendo il picco ed estendendo i livelli nella seconda metà della notte. Gli involucri proteggono inoltre la melatonina dalla luce nei formati liquidi. Qualsiasi prodotto di questo tipo deve seguire la classificazione normativa del mercato di destinazione, che per la melatonina a rilascio prolungato nell'UE è quella di medicinale.
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