メラトニン
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メラトニンのデリバリー上の課題はタイミングです。経口バイオアベイラビリティは平均約15%、半減期は一時間足らずのため、即放性の用量は夜が明けるよりかなり前にピークに達して消失します。米国では栄養補助食品、EUでは処方薬です。
メラトニンの働き
メラトニン（232 Da、N-アセチル-5-メトキシトリプタミン）は、視交叉上核の制御下で夜間に松果体から分泌され、MT1受容体およびMT2受容体を介して暗さを伝えます。外因性メラトニンは投与のタイミングに応じて概日リズムの位相をずらし、試験では入眠潜時に対して控えめな効果を示しています。主に肝臓のCYP1A2によって6-ヒドロキシメラトニンへと代謝・消失するため、フルボキサミンなどのCYP1A2阻害薬は血中濃度を急激に上昇させます。その作用は、用量と体内時計に対するタイミングに大きく左右されます。
規制上の位置付け
米国では、メラトニンは栄養補助食品（ダイエタリーサプリメント）として販売されています。EUでは、徐放性メラトニン2 mg（Circadin）が、55歳以上の患者における原発性不眠症の短期治療を対象としたEMA認可の処方薬であり、Slenytoは特定の条件下での小児用として認可されています。カナダでは自然健康製品（ナチュラルヘルスプロダクト）に分類されます。WADA禁止表国際基準には掲載されていません。調査では、サプリメントのメラトニン含有量が表示値から大きくばらついていることが確認されています。
送達の課題
初回通過代謝のため、経口バイオアベイラビリティは約15%で、個人差が大きくあります。消失半減期はおよそ40から60分です。即放性の用量は早い段階で高いピークを生じ、多くの場合、生理的な夜間レベルを大きく上回り、その後、夜の後半には低下します。メラトニンは光にも弱く、溶液中で分解するため、液剤やグミに影響します。また、代謝の遅い人では、過度に高い用量によって翌朝まで濃度が残ることがあります。製品間のばらつきが、この問題をさらに複雑にしています。
使用されている製剤化の手段
徐放性マトリックス錠、舌下錠と舌下スプレー、研究段階の経皮パッチ、そしてグミです。EUで承認されている製品は、内因性のプロファイルを模倣するために徐放性マトリックスを用いています。剤形ごとに求められる要件は異なります。舌下剤形は、初回通過を一部回避して、より速い効果発現を目指します。液剤とグミには光、酸素、熱からの保護が必要で、用量が少ないため含量均一性試験が不可欠です。徐放性製品は、数時間にわたる溶出プロファイルを示す必要があります。放出調節型メラトニンが医薬品として規制されている市場では、製剤のルートが規制上の経路を決定します。
主な事実
- メラトニンの平均経口バイオアベイラビリティは約15%で、個人差が大きくあります（Harpsøe et al. 2015, Eur J Clin Pharmacol 71:901）
- Circadin 2 mgの徐放性メラトニンは、EUにおいて55歳以上の患者の原発性不眠症に対して承認されています（EMA, Circadin EPAR 2007）
- サプリメント31製品のメラトニン含有量は、表示量のマイナス83%からプラス478%までの範囲でした（Erland and Saxena 2017, J Clin Sleep Med 13:275）
当社の送達技術の応用
メラトニンは放出プロファイルの問題であり、多層カプセル化は放出をプログラムするために設計されています。速やかに放出される外層が初期分を供給し、内層が数時間かけて放出することで、ピークを平坦化し、夜の後半まで濃度を持続させることができます。シェルは、液剤形態においてメラトニンを光からも保護します。このような製品はいずれも対象市場の規制区分に従う必要があり、EUにおける徐放性メラトニンの場合、その区分は医薬品です。
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