褪黑激素
最後更新：
褪黑激素的遞送問題在於時間：口服生物利用率平均約為15%，半衰期不到一小時，因此速效劑型的劑量會在夜晚結束之前便已達到高峰並清除。在美國，它屬於膳食補充品；在歐盟，它則是處方藥。
褪黑激素的作用
褪黑激素（232 Da，N-乙醯基-5-甲氧基色胺）由松果體在夜間分泌，受視交叉上核控制，並透過 MT1 與 MT2 受體傳遞黑暗訊號。外源性褪黑激素會依服用時間而位移晝夜節律相位，在試驗中對入睡潛伏期的影響有限。它主要經肝臟 CYP1A2 代謝清除為 6-羥基褪黑激素，這就是 fluvoxamine 及其他 CYP1A2 抑制劑會使其濃度大幅升高的原因。其作用在很大程度上取決於劑量，以及相對於體內時鐘的服用時間。
法規狀態
在美國，褪黑激素以膳食補充品形式販售。在歐盟，2 mg 長效釋放褪黑激素（Circadin）是經 EMA 核准的處方藥，用於 55 歲以上原發性失眠患者的短期治療；Slenyto 則核准用於特定病症的兒科使用。在加拿大，它屬於天然健康產品。它不在 WADA 禁用清單上。調查發現，補充品的褪黑激素實際含量與標示宣稱值差異很大。
遞送難題
由於首渡代謝，口服生體可用率約為 15%，且個體間差異很大。排除半衰期約為 40 至 60 分鐘。速效釋放劑量會產生很高的早期峰值，往往遠高於夜間生理濃度，隨後在後半夜下降。褪黑激素也對光敏感，並會在溶液中降解，這會影響液體與軟糖產品。劑量過高時，代謝較慢的人在隔天早上也可能仍有殘留濃度。產品之間的差異更加重了這個問題。
使用中的配方途徑
長效釋放基質錠、舌下錠與噴劑、研究中的經皮貼片，以及軟糖。歐盟核准的產品採用長效釋放基質來模擬內源性分泌曲線。每種劑型都有不同的要求。舌下劑型以較快起效為目標，並可部分避開首渡效應。液體與軟糖需要避光、隔氧與防熱，而且由於劑量很小，含量均一性測試不可或缺。長效釋放產品應呈現持續數小時的溶離曲線。在調節釋放型褪黑激素被列為藥品管理的市場中，配方路徑決定了法規途徑。
重點資訊
- 褪黑激素的平均口服生體可用率約為 15%，個體差異很大（Harpsøe et al. 2015, Eur J Clin Pharmacol 71:901）
- Circadin 2 mg 長效釋放褪黑激素在歐盟核准用於 55 歲以上患者的原發性失眠（EMA, Circadin EPAR 2007）
- 31 種補充品的褪黑激素含量介於標示量的負 83% 至正 478% 之間（Erland and Saxena 2017, J Clin Sleep Med 13:275）
我們的遞送技術如何應用
褪黑激素的問題在於釋放曲線，而多層包覆正是為了設定釋放而設計。快速的外層可先釋出初始部分，內層則在數小時內持續釋放，使峰值趨於平緩，並將濃度延續到後半夜。在液體劑型中，外殼也能保護褪黑激素免受光照影響。任何此類產品都必須遵循目標市場的法規分類，而在歐盟，長效釋放褪黑激素屬於藥品。
與 Vegalab 合作，為您的市場開發程式化釋放的褪黑激素劑型。