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Melatonina

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O problema de liberação da melatonina é o momento: a biodisponibilidade oral é em média de cerca de 15% e sua meia-vida é inferior a uma hora, de modo que uma dose de liberação imediata atinge o pico e é eliminada bem antes do fim da noite. Ela é um suplemento alimentar nos EUA e um medicamento sob prescrição na UE.

O que a melatonina faz

A melatonina (232 Da, N-acetil-5-metoxitriptamina) é secretada pela glândula pineal à noite sob o controle do núcleo supraquiasmático e sinaliza a escuridão por meio dos receptores MT1 e MT2. A melatonina exógena desloca a fase circadiana dependendo do momento de administração e tem efeitos modestos sobre a latência para o início do sono em estudos clínicos. Ela é eliminada principalmente pela CYP1A2 hepática em 6-hidroximelatonina, razão pela qual a fluvoxamina e outros inibidores da CYP1A2 elevam acentuadamente seus níveis. Seus efeitos dependem fortemente da dose e do momento em relação ao relógio interno.

Situação regulatória

Nos EUA, a melatonina é vendida como suplemento alimentar. Na UE, a melatonina de liberação prolongada 2 mg (Circadin) é um medicamento sob prescrição autorizado pela EMA para o tratamento de curto prazo da insônia primária em pacientes com 55 anos ou mais, e o Slenyto é autorizado para uso pediátrico em condições definidas. No Canadá, é um produto natural de saúde. Ela não consta da Lista de Substâncias Proibidas da WADA. Levantamentos constataram que o teor de melatonina dos suplementos varia amplamente em relação ao declarado no rótulo.

O problema da entrega

A biodisponibilidade oral é de cerca de 15% devido ao metabolismo de primeira passagem, com grande variação entre pessoas. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 40 a 60 minutos. Doses de liberação imediata produzem picos iniciais elevados, muitas vezes muito acima dos níveis fisiológicos noturnos, e depois caem na segunda metade da noite. A melatonina também é sensível à luz e se degrada em solução, o que afeta líquidos e gomas. Doses excessivamente altas também podem causar níveis residuais na manhã seguinte em metabolizadores lentos. A variação entre produtos agrava o problema.

Diagrama de uma curva de liberação imediata com pico precoce em comparação com uma curva de liberação prolongada que se estende pela noite
A melatonina tem biodisponibilidade oral de cerca de 15% e meia-vida inferior a uma hora, de modo que uma dose de liberação imediata é eliminada bem antes do amanhecer.

Vias de formulação em uso

Comprimidos de matriz de liberação prolongada, comprimidos e sprays sublinguais, adesivos transdérmicos em pesquisa e gomas. O produto aprovado na UE usa uma matriz de liberação prolongada para imitar o perfil endógeno. Cada formato impõe requisitos diferentes. As formas sublinguais visam um início de ação mais rápido, evitando parcialmente a primeira passagem. Líquidos e gomas precisam de proteção contra luz, oxigênio e calor, e o teste de uniformidade de conteúdo é essencial porque a dose é pequena. Produtos de liberação prolongada devem apresentar perfis de dissolução ao longo de várias horas. Em mercados onde a melatonina de liberação modificada é regulamentada como medicamento, a via de formulação define o caminho regulatório.

Dados principais

Como nossa tecnologia de veiculação se aplica

A melatonina é um problema de perfil de liberação, e o encapsulamento em camadas foi concebido para programar a liberação. Uma camada externa rápida pode fornecer uma fração inicial, enquanto as camadas internas liberam ao longo de várias horas, achatando o pico e estendendo os níveis até a segunda metade da noite. As cápsulas também protegem a melatonina da luz em formatos líquidos. Qualquer produto desse tipo deve seguir a classificação regulatória do mercado-alvo, que, para a melatonina de liberação prolongada na UE, é a de medicamento.

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