Mélatonine
Dernière mise à jour :
Pour la mélatonine, le problème d'administration est une question de moment : la biodisponibilité orale est en moyenne d'environ 15 % et sa demi-vie est inférieure à une heure, si bien qu'une dose à libération immédiate atteint son pic et est éliminée bien avant la fin de la nuit. C'est un complément alimentaire aux États-Unis et un médicament sur ordonnance dans l'UE.
Ce que fait la mélatonine
La mélatonine (232 Da, N-acétyl-5-méthoxytryptamine) est sécrétée la nuit par la glande pinéale sous le contrôle du noyau suprachiasmatique et signale l'obscurité par les récepteurs MT1 et MT2. La mélatonine exogène décale la phase circadienne selon le moment de la prise et a des effets modestes sur la latence d'endormissement dans les essais. Elle est éliminée principalement par le CYP1A2 hépatique en 6-hydroxymélatonine, ce qui explique pourquoi la fluvoxamine et d'autres inhibiteurs du CYP1A2 en augmentent fortement les taux. Ses effets dépendent fortement de la dose et du moment de la prise par rapport à l'horloge interne.
Statut réglementaire
Aux États-Unis, la mélatonine est vendue comme complément alimentaire. Dans l'UE, la mélatonine à libération prolongée 2 mg (Circadin) est un médicament sur ordonnance autorisé par l'EMA pour le traitement à court terme de l'insomnie primaire chez les patients âgés de 55 ans et plus, et Slenyto est autorisé en usage pédiatrique dans des indications définies. Au Canada, c'est un produit de santé naturel. Elle ne figure pas sur la Liste des interdictions de l'AMA (WADA). Des enquêtes ont montré que la teneur en mélatonine des compléments s'écarte largement des quantités indiquées sur l'étiquette.
Le problème de la délivrance
La biodisponibilité orale est d'environ 15 % en raison du métabolisme de premier passage, avec une grande variabilité interindividuelle. La demi-vie d'élimination est d'environ 40 à 60 minutes. Les doses à libération immédiate produisent des pics précoces élevés, souvent bien supérieurs aux niveaux nocturnes physiologiques, puis diminuent au cours de la seconde moitié de la nuit. La mélatonine est également sensible à la lumière et se dégrade en solution, ce qui affecte les formes liquides et les gommes. Des doses excessivement élevées peuvent aussi entraîner des taux résiduels le lendemain matin chez les métaboliseurs lents. La variabilité entre produits aggrave le problème.
Voies de formulation utilisées
Comprimés matriciels à libération prolongée, comprimés et sprays sublinguaux, patchs transdermiques en recherche, et gommes. Le produit autorisé dans l'UE utilise une matrice à libération prolongée pour imiter le profil endogène. Chaque format impose des exigences différentes. Les formes sublinguales visent un début d'action plus rapide en évitant en partie le premier passage. Les liquides et les gommes doivent être protégés de la lumière, de l'oxygène et de la chaleur, et les essais d'uniformité de teneur sont essentiels car la dose est faible. Les produits à libération prolongée doivent présenter des profils de dissolution sur plusieurs heures. Sur les marchés où la mélatonine à libération modifiée est réglementée comme médicament, la voie de formulation détermine la voie réglementaire.
Points clés
- La biodisponibilité orale moyenne de la mélatonine est d'environ 15 %, avec une grande variabilité individuelle (Harpsøe et al. 2015, Eur J Clin Pharmacol 71:901)
- Circadin 2 mg, mélatonine à libération prolongée, est autorisé dans l'UE pour l'insomnie primaire chez les patients âgés de 55 ans et plus (EMA, Circadin EPAR 2007)
- La teneur en mélatonine de 31 compléments allait de moins 83 % à plus 478 % de la quantité indiquée sur l'étiquette (Erland and Saxena 2017, J Clin Sleep Med 13:275)
Comment s'applique notre technologie de délivrance
La mélatonine pose un problème de profil de libération, et l'encapsulation multicouche est conçue pour programmer la libération. Une couche externe rapide peut fournir une fraction initiale tandis que les couches internes libèrent sur plusieurs heures, ce qui aplatit le pic et prolonge les taux jusque dans la seconde moitié de la nuit. Les enveloppes protègent aussi la mélatonine de la lumière dans les formats liquides. Tout produit de ce type doit suivre la classification réglementaire du marché cible, qui, pour la mélatonine à libération prolongée dans l'UE, est celle de médicament.
Développez avec Vegalab un format de mélatonine à libération programmée pour votre marché.