Melatonina
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El problema de liberación de la melatonina es el momento: la biodisponibilidad oral promedia alrededor del 15 % y su vida media es inferior a una hora, por lo que una dosis de liberación inmediata alcanza su pico y se elimina mucho antes de que termine la noche. Es un suplemento dietético en los EE. UU. y un medicamento de prescripción en la UE.
Qué hace la melatonina
La melatonina (232 Da, N-acetil-5-metoxitriptamina) es secretada por la glándula pineal durante la noche bajo el control del núcleo supraquiasmático y señala la oscuridad a través de los receptores MT1 y MT2. La melatonina exógena desplaza la fase circadiana según el momento de administración y tiene efectos modestos sobre la latencia de inicio del sueño en los ensayos. Se elimina principalmente por la CYP1A2 hepática a 6-hidroximelatonina, razón por la cual la fluvoxamina y otros inhibidores de la CYP1A2 elevan sus niveles de forma pronunciada. Sus efectos dependen en gran medida de la dosis y del momento en relación con el reloj interno.
Estatus regulatorio
En los EE. UU., la melatonina se vende como suplemento dietético. En la UE, la melatonina de liberación prolongada de 2 mg (Circadin) es un medicamento de prescripción autorizado por la EMA para el tratamiento a corto plazo del insomnio primario en pacientes de 55 años o más, y Slenyto está autorizado para uso pediátrico en condiciones definidas. En Canadá es un producto natural para la salud. No figura en la Lista de Prohibiciones de la AMA. Diversas encuestas han encontrado que el contenido de melatonina de los suplementos varía ampliamente respecto de lo declarado en la etiqueta.
El problema de la administración
La biodisponibilidad oral es de alrededor del 15 % debido al metabolismo de primer paso, con una gran variación entre personas. La vida media de eliminación es de aproximadamente 40 a 60 minutos. Las dosis de liberación inmediata producen picos tempranos elevados, a menudo muy por encima de los niveles nocturnos fisiológicos, y luego decaen en la segunda mitad de la noche. La melatonina también es sensible a la luz y se degrada en solución, lo que afecta a los líquidos y las gomitas. Las dosis excesivamente altas también pueden causar niveles residuales a la mañana siguiente en los metabolizadores lentos. La variación entre productos agrava el problema.
Rutas de formulación en uso
Tabletas matriciales de liberación prolongada, tabletas y aerosoles sublinguales, parches transdérmicos en investigación y gomitas. El producto aprobado en la UE utiliza una matriz de liberación prolongada para imitar el perfil endógeno. Cada formato impone requisitos distintos. Las formas sublinguales buscan un inicio más rápido evitando parcialmente el primer paso. Los líquidos y las gomitas necesitan protección frente a la luz, el oxígeno y el calor, y las pruebas de uniformidad de contenido son esenciales porque la dosis es pequeña. Los productos de liberación prolongada deben mostrar perfiles de disolución a lo largo de varias horas. En los mercados donde la melatonina de liberación modificada se regula como medicamento, la vía de formulación determina la vía regulatoria.
Datos clave
- La biodisponibilidad oral media de la melatonina es de alrededor del 15 %, con una amplia variación individual (Harpsøe et al. 2015, Eur J Clin Pharmacol 71:901)
- Circadin 2 mg, melatonina de liberación prolongada, está autorizado en la UE para el insomnio primario en pacientes de 55 años o más (EMA, Circadin EPAR 2007)
- El contenido de melatonina de 31 suplementos osciló entre menos 83 % y más 478 % de la cantidad declarada en la etiqueta (Erland y Saxena 2017, J Clin Sleep Med 13:275)
Cómo se aplica nuestra tecnología de liberación
La melatonina es un problema de perfil de liberación, y la encapsulación en capas está diseñada para programar la liberación. Una capa externa rápida puede aportar una fracción inicial mientras las capas internas liberan a lo largo de varias horas, lo que aplana el pico y prolonga los niveles hasta la segunda mitad de la noche. Las cubiertas también protegen la melatonina de la luz en los formatos líquidos. Todo producto de este tipo debe seguir la clasificación regulatoria del mercado de destino, que para la melatonina de liberación prolongada en la UE es la de medicamento.
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