睡眠と概日リズム：タイミングこそが製剤
睡眠製品がうまくいかない原因は、用量よりもタイミングにあります。中心となる有効成分のメラトニンは、半減期が一時間未満、経口バイオアベイラビリティが約15%であるため、通常の錠剤では朝よりかなり前にピークに達して消失します。欧州で承認されている解決策は放出制御であり、欧州では徐放性メラトニンは処方薬です。これはこの分野におけるVegalabの取り組みの設計目標でもあります。
概日リズムの生物学
視交叉上核は約24時間の時計を刻み、毎朝光によってリセットされます。暗くなると松果体がメラトニンを放出し、MT1およびMT2受容体を介して体に夜であることを伝えます。睡眠圧はこれとは別に、アデノシンによって高まります。多くの人では、加齢とともにメラトニンの分泌量が減少します。承認されている睡眠薬は、GABA-A調節薬、オレキシン受容体拮抗薬、メラトニン作動薬のラメルテオンなど、別の標的に作用します。マグネシウム、グリシン、L-テアニンなどのサプリメント成分には、ヒトでのデータが限られています。
一つの分子、複数の法的カテゴリー
メラトニンは、米国ではダイエタリーサプリメント、カナダではナチュラルヘルスプロダクトです。EUでは、徐放性メラトニン2 mg（Circadin）が55歳以上の原発性不眠症患者向けの処方薬であり、食品サプリメントの用量に関する各国の規則はさまざまです。英国では処方専用です。ある市場向けに作った製剤が、別の市場では医薬品になることがあります。研究用ペプチドであるDSIPには、どこにも承認された用途はありません。
送達の課題
経口メラトニンの平均バイオアベイラビリティは約15%で、肝臓での初回通過代謝のためばらつきが大きくなります。消失半減期は約45分です。そのため、速放性製品では短く高いピークが生じます。製品の品質は別の問題です。ある分析では、メラトニン含有量が表示量より83%少ないものから478%多いものまでありました。安定性、含量均一性、放出プロファイルは、いずれも製剤で制御できる変数です。この三つをすべて制御した製剤は、用量を上げるだけの製剤よりも再現性が高くなります。
主な事実
- 経口メラトニンのバイオアベイラビリティは平均約15%で、個人差が大きくなっています（Harpsøe et al. 2015, Eur J Clin Pharmacol 71:901）
- 徐放性メラトニン2 mgは、EUで55歳以上の原発性不眠症患者向けの処方薬として承認されています（EMA EPAR, Circadin 2007）
- 31種類のサプリメントのメラトニン含有量は、表示量より83%少ないものから478%多いものまでありました（Erland and Saxena 2017, J Clin Sleep Med 13:275）
- MT1/MT2作動薬であるラメルテオンは、入眠困難を特徴とする不眠症に対してFDAの承認を受けています（FDA label, Rozerem 2005）
当社の送達技術の応用
メラトニンは十分に小さく脂溶性もあるため、よく吸収されます。課題はタイミングと初回通過による損失です。層の厚さを段階的に変えた多層シェルによって、放出を数時間にわたって分散させ、ピークを平坦にすることができます。外層に粘膜付着性を持たせた舌下または頬側の製品形態では、用量の一部が肝臓での初回通過を回避するようにできます。カプセル化は、液体中でメラトニンを光と酸化から守る役割も果たします。放出プロファイルは、クレームを行う前に溶出試験で測定します。
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