Tirzépatide
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Le tirzépatide est un peptide injectable approuvé, administré une fois par semaine, qui active à la fois les récepteurs du GIP et du GLP-1. Comme le sémaglutide, il repose sur une chaîne d'acide gras et la liaison à l'albumine pour une demi-vie de plusieurs jours, et il n'existe pas de forme orale approuvée. Vegalab ne fabrique ni ne vend de tirzépatide.
Molécule et mécanisme
Le tirzépatide est un peptide linéaire de 39 acides aminés d'environ 4,8 kDa, fondé sur la séquence du GIP, avec un diacide gras en C20 fixé par un lieur à la lysine 20. Il se lie à l'albumine, ce qui lui confère une demi-vie d'environ cinq jours. C'est un agoniste du récepteur du GIP, avec un agonisme plus faible et biaisé au récepteur du GLP-1. Ses effets sur le poids dépassent ceux des agonistes sélectifs du GLP-1 dans les comparaisons directes et entre essais, bien que la contribution de l'agonisme du GIP soit encore débattue.
Produits approuvés
La FDA a approuvé le tirzépatide sous le nom de Mounjaro pour le diabète de type 2 en 2022 et sous le nom de Zepbound pour la gestion chronique du poids en 2023, avec une approbation ultérieure pour l'apnée obstructive du sommeil modérée à sévère chez les adultes atteints d'obésité. L'EMA a autorisé Mounjaro. Le tirzépatide ne figure pas sur la liste des interdictions de l'AMA. La FDA a émis des avertissements concernant du tirzépatide non approuvé et contrefait vendu en ligne. Vegalab ne fournit aucun produit à base de tirzépatide. Les versions issues de préparations magistrales ne sont pas des produits approuvés par la FDA.
Caractéristiques de vectorisation
Le tirzépatide est administré par injection sous-cutanée hebdomadaire à l'aide de stylos préremplis ou de flacons. Avec près de 5 kDa, plusieurs sites sensibles aux protéases et une chaîne acyle, il se heurte aux mêmes obstacles oraux que le sémaglutide : la pepsine gastrique, les protéases pancréatiques, la couche de mucus et les jonctions épithéliales serrées. Sa taille plus importante rend la perméation passive encore moins favorable. La stratégie d'incrétines orales de Lilly utilise plutôt de petites molécules comme l'orforglipron. Les voies transdermique et pulmonaire se heurtent à des obstacles de taille similaires.
Ce que cela signifie pour la recherche sur l'administration
Le tirzépatide montre que, dans le domaine des incrétines, la voie orale est explorée principalement avec de petites molécules plutôt qu'avec des formulations orales de peptides. L'administration orale d'un peptide double agoniste reste une question de recherche. Pour les partenaires en vectorisation, les doubles et triples agonistes ajoutent une exigence : toute formulation doit préserver le rapport voulu entre les activités sur les récepteurs, qui peut varier si une partie du peptide est dégradée ou modifiée. Les méthodes d'analyse du peptide intact et des produits de dégradation comptent donc autant que les données de libération. Cela fait du tirzépatide une référence utile pour le développement de méthodes.
Points clés
- Dans SURMOUNT-1, le tirzépatide hebdomadaire à 15 mg a entraîné une réduction moyenne du poids corporel de 20,9 % à 72 semaines, contre 3,1 % sous placebo (Jastreboff et al. 2022, N Engl J Med 387:205)
- La demi-vie du tirzépatide est d'environ 5 jours, ce qui permet une administration une fois par semaine (FDA label, Mounjaro 2022)
- Zepbound a été approuvé par la FDA pour la gestion chronique du poids chez les adultes atteints d'obésité ou en surpoids présentant une affection liée au poids (FDA label, Zepbound 2023)
Comment s'applique notre technologie de délivrance
Le tirzépatide sert de molécule de référence pour les travaux de faisabilité. Les peptides acylés plus volumineux mettent à l'épreuve chaque couche d'un système de vectorisation orale : protection contre l'acide, résistance aux protéases, pénétration du mucus et perméation épithéliale. Les particules multicouches de Vegalab permettent d'attribuer ces fonctions à des couches distinctes et de les mesurer séparément in vitro. La biodisponibilité orale chez l'humain des peptides de cette taille devrait être très faible, et notre programme est exploratoire.
Parlez des études de faisabilité de vectorisation de peptides avec l'équipe partenariats de Vegalab.