Cagrilintide et analogues de l'amyline
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Les analogues de l'amyline sont la prochaine classe apparentée aux incrétines. Le pramlintide est le seul analogue de l'amyline approuvé, pris au moment des repas ; le cagrilintide est un analogue expérimental à action prolongée, administré une fois par semaine, développé en association avec le sémaglutide sous le nom de CagriSema, que Novo Nordisk a soumis à la FDA pour la gestion du poids.
Biologie de l'amyline
L'amyline est un peptide de 37 acides aminés co-sécrété avec l'insuline par les cellules bêta du pancréas. Elle ralentit la vidange gastrique, supprime la sécrétion postprandiale de glucagon et signale la satiété par l'area postrema. L'amyline humaine native s'agrège en fibrilles amyloïdes, ce qui la rend impropre à un usage comme médicament. Le pramlintide remplace trois résidus par des prolines issues de l'amyline de rat afin d'empêcher l'agrégation. Le cagrilintide est un agoniste acylé non sélectif des récepteurs de l'amyline et de la calcitonine, dont la demi-vie est d'environ une semaine. On pense que l'activité sur le récepteur de la calcitonine s'ajoute à son effet sur l'appétit.
Statut réglementaire
Le pramlintide (Symlin) a été approuvé par la FDA en 2005 comme traitement d'appoint au moment des repas du diabète de type 1 et de type 2 chez les utilisateurs d'insuline. Le cagrilintide est expérimental. Dans l'essai de phase 3 REDEFINE 1, CagriSema a produit une réduction de poids plus importante que chacun de ses composants seuls, et Novo Nordisk l'a soumis à l'examen de la FDA. L'amycrétine, une molécule unique combinant un agonisme GLP-1 et amyline, est en développement clinique sous formes orale et injectable. Les peptides non approuvés relèvent de la catégorie S0 de l'AMA.
Profil d'administration
Le cagrilintide est administré par injection sous-cutanée hebdomadaire. Son acylation prolonge sa demi-vie, mais le peptide conserve la tendance de l'amyline à s'agréger sous contrainte, et la co-formulation avec le sémaglutide exige un pH et des excipients compatibles dans un même stylo. L'administration orale se heurte à l'ensemble des obstacles propres aux peptides, et le programme oral d'amycrétine utilise une technologie d'activateur de perméation similaire à celle du sémaglutide oral. Le pramlintide ne peut pas être mélangé à l'insuline dans la même seringue en raison d'une incompatibilité de pH.
Ce que cela signifie pour la recherche sur l'administration
Les analogues de l'amyline associent des questions de stabilité peptidique (fibrillation) aux obstacles oraux habituels, ce qui en fait un test exigeant pour toute approche d'encapsulation. Les essais sous contrainte de formation de fibrilles (agitation, température, interfaces) sont donc une première étape essentielle pour tout analogue de l'amyline encapsulé, avant d'examiner la vitesse de libération ou la biodisponibilité. Les dosages à la thioflavine T et la chromatographie d'exclusion stérique sont des méthodes standard. La co-administration avec un agoniste GLP-1 ajoute des essais de compatibilité entre deux peptides dans un même système.
Points clés
- Le cagrilintide a une demi-vie d'environ 7 à 8 jours et a été étudié avec le sémaglutide dans un essai de phase 1b (Enebo et al. 2021, Lancet 397:1736)
- Dans REDEFINE 1, CagriSema a produit une réduction de poids moyenne de 20,4 % à 68 semaines, contre 3,0 % avec le placebo (Garvey et al. 2025, N Engl J Med)
- Le pramlintide a été approuvé par la FDA comme traitement d'appoint au moment des repas chez les patients diabétiques utilisant de l'insuline (notice FDA, Symlin 2005)
- Novo Nordisk a soumis CagriSema à la FDA pour la gestion du poids (communiqué de l'entreprise Novo Nordisk, décembre 2025)
Comment s'applique notre technologie de délivrance
Pour les analogues de l'amyline, l'encapsulation joue un rôle de stabilité avant de jouer un rôle de biodisponibilité. Un peptide maintenu dans un cœur interne hydraté, séparé par des couches de biopolymère des interfaces et des actifs co-formulés, est moins exposé à l'agrégation induite par les surfaces qui touche les séquences d'amyline. Pour nos partenaires, nous testerions la fibrillation sous contrainte en même temps que la libération et la résistance aux protéases.