睡眠與晝夜節律：時機就是配方
睡眠產品的失敗多半在於時機，而非劑量。核心活性成分褪黑激素的半衰期不到一小時，口服生體可用率約為 15%，因此一般錠劑在早晨之前很久就已達到高峰並清除。在歐洲，控制釋放是經核准的解決方式，當地的持續釋放型褪黑激素屬於處方藥，這也是 Vegalab 在此領域工作的設計目標。
晝夜節律生物學
視交叉上核設定一個約 24 小時的時鐘，每天早晨由光線重設。在黑暗中，松果體釋放褪黑激素，透過 MT1 與 MT2 受體向身體傳遞夜晚的訊號。睡眠壓力則透過腺苷另行累積。許多人的褪黑激素分泌量會隨年齡下降。經核准的安眠藥作用於其他標靶：GABA-A 調節劑、食慾素受體拮抗劑，以及褪黑激素受體促效劑 ramelteon。鎂、甘胺酸與 L-茶胺酸等補充品成分的人體數據有限。
同一分子，多種法律類別
褪黑激素在美國屬於膳食補充品，在加拿大屬於天然健康產品。在歐盟，持續釋放型褪黑激素 2 mg（Circadin）是用於 55 歲以上原發性失眠患者的處方藥，各國對食品補充品劑量的規定則不盡相同。在英國，它僅限處方使用。為某一市場打造的配方，在下一個市場可能就成為藥品。研究用胜肽 DSIP 在任何地方都沒有經核准的用途。
遞送難題
由於肝臟首渡代謝，口服褪黑激素的平均生體可用率約為 15%，且差異很大。其排除半衰期約為 45 分鐘。因此，速釋產品會產生短暫而高的峰值。產品品質則是另一個問題：一項分析發現，褪黑激素含量從低於標示量 83% 到高於標示量 478% 不等。穩定性、含量均一性與釋放曲線都是由配方控制的變數。能同時控制這三者的配方，比只提高劑量的配方更具再現性。
重點資訊
- 口服褪黑激素的生體可用率平均約為 15%，個體間差異大（Harpsøe et al. 2015, Eur J Clin Pharmacol 71:901）
- 持續釋放型褪黑激素 2 mg 在歐盟獲授權作為處方藥，用於 55 歲以上的原發性失眠患者（EMA EPAR, Circadin 2007）
- 31 種補充品中的褪黑激素含量，從低於標示宣稱 83% 到高於標示宣稱 478% 不等（Erland and Saxena 2017, J Clin Sleep Med 13:275）
- MT1/MT2 促效劑 ramelteon 獲 FDA 核准，用於以入睡困難為特徵的失眠（FDA label, Rozerem 2005）
我們的遞送技術如何應用
褪黑激素分子小且足夠親脂，吸收良好；問題在於時機與首渡流失。層厚漸變的多層外殼可將釋放分散至數小時，使峰值趨於平緩。具有黏膜黏附外層的舌下或頰內劑型，可讓部分劑量避開肝臟首渡效應。包覆也能在液體中保護褪黑激素免受光線與氧化影響。在提出任何宣稱之前，都會先以溶離試驗測定釋放曲線。
與 Vegalab 共同設計控制釋放的睡眠劑型：預約可行性諮詢。
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