为什么大多数多肽采用注射而不是口服？
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大多数多肽采用注射给药，因为肠道天生就是为消化它们而构建的。胃酸和胃蛋白酶，随后是胰酶和刷状缘酶，会将多肽分解为氨基酸，而残存下来的多肽分子过大且亲水性过强，无法穿过肠道内壁1。依赖渗透促进剂的口服多肽（如口服司美格鲁肽）进入血液的比例约为 1% 或更低，因此注射仍是默认方式3,4。
多肽被吞服后会发生什么？
多肽是氨基酸短链。一种常见的惯例将 2 至 50 个氨基酸的链称为多肽，更长的链称为蛋白质，但这一界限并不清晰：含 51 个氨基酸的人胰岛素两种说法都有1。由于在肠道中稳定性差、渗透性有限，治疗性多肽和蛋白质通常通过注射给药1。
第一个障碍是酸。健康成人的胃液 pH 约为 1.5 至 3.5，在十二指肠升至约 pH 5 至 6，在小肠下段约为 pH 7 至 81。胃蛋白酶是胃中切割蛋白质的酶，在 pH 2 至 3 时活性最佳，可将肽键切断，形成更小的片段1。在模拟胃液中，30 分钟后已检测不到任何胰岛素1。
小肠会加入胰酶，包括胰蛋白酶、糜蛋白酶、羧肽酶和弹性蛋白酶，随后刷状缘上的肽酶将剩余部分切割为三肽、二肽和单个氨基酸1。在一项对 17 种多肽药物的比较中，在人体肠液中 30 分钟后只有 3 种仍然保留：环孢素（99% 完整）、去氨加压素（25%）和奥曲肽（22%），这三种目前都有口服剂型上市1。
为什么多肽无法穿过肠壁？
即使多肽在消化中存活下来，仍需穿过黏液层，这是一种由杯状细胞分泌、能够捕获外来物质的黏性凝胶；在人体中，最厚的黏液层位于胃（约 180 微米）和结肠1。黏液下方是单层上皮细胞，其中约 90% 为具有吸收功能的肠上皮细胞，它们由紧密连接封闭在一起，使肠道内壁成为阻挡大分子的屏障1。
多肽很难通过这层细胞的任何一条途径。穿过细胞（跨细胞途径）预计极其缓慢，因为多肽亲水、带有许多氢键基团，且分子量通常远超 500 道尔顿1。从细胞之间通过（细胞旁途径）意味着要穿过约 3 至 10 埃的充水孔隙，而分子量高于约 500 道尔顿的分子通常无法利用这些孔隙；即使经渗透促进剂打开，这些孔隙仍小于 20 纳米，且仅占肠道表面的 0.01% 至 0.1%1。
个体之间也存在差异。黏液状况、酶分泌和肠道蠕动因人而异，而这种差异本身就是口服多肽的一个障碍1。
| 障碍 | 对多肽的作用 | 来源 |
|---|---|---|
| 胃酸和胃蛋白酶 | pH 1.5 至 3.5；胃蛋白酶切断肽键，在 pH 2 至 3 时活性最强 | 1 |
| 胰酶 | 胰蛋白酶、糜蛋白酶、羧肽酶和弹性蛋白酶在小肠中降解多肽 | 1 |
| 刷状缘肽酶 | 将剩余片段切割为二肽、三肽和氨基酸 | 1 |
| 黏液层 | 能捕获外来物质的黏性凝胶；在人体胃中厚约 180 微米 | 1 |
| 上皮与紧密连接 | 3 至 10 埃的孔隙会阻挡大多数分子量高于 500 道尔顿的分子 | 1 |
哪些多肽已能通过口服起效？
少数多肽药物已获批口服使用，每一种都以不同方式绕过肠道屏障。环孢素是一种分子量为 1202 的环状多肽，于 1990 年成为美国首个获批的口服多肽剂型，五年后又推出了一种改良剂型1。利那洛肽是一种由 14 个氨基酸组成的多肽，它完全避开了吸收问题：它在肠道内表面局部起作用，吸收极少，全身可利用度可忽略不计8。
两种较新的产品使用渗透促进剂。口服司美格鲁肽于 2019 年获批，采用瞬时渗透增强技术的口服奥曲肽胶囊随后于 2020 年获批1。奥曲肽胶囊为肠溶包衣，其非活性成分中含有辛酸钠7。在说明书中针对健康受试者的单次给药研究中，该胶囊需要约为注射剂 200 倍的奥曲肽才能达到相近的总体暴露量，且食物使吸收降低约 90%7。
| 多肽 | 递送方式 | 说明书或文献报告的内容 |
|---|---|---|
| 环孢素 | 采用自乳化剂型的环状多肽1 | 在人体肠液中 30 分钟后仍有 99% 保持完整1 |
| 去氨加压素 | 已上市的口服剂型1 | 在人体肠液中 30 分钟后仍有 25% 保持完整1 |
| 奥曲肽 | 含瞬时渗透增强剂的肠溶包衣胶囊1,7 | 需要约为注射剂 200 倍的多肽才能达到相近暴露量；食物使吸收降低约 90%7 |
| 司美格鲁肽 | 与吸收促进剂 SNAC 共同配制的片剂4 | 估计绝对生物利用度约为 0.4% 至 1%4 |
| 利那洛肽 | 在肠腔内局部起作用8 | 吸收极少，全身可利用度可忽略不计8 |
口服司美格鲁肽与注射剂相比如何？
司美格鲁肽是一种 GLP-1 类似物，与人体激素的序列同源性为 94%，经修饰后可与白蛋白结合并抵抗 DPP-4 酶的降解，因此半衰期约为一周4。片剂与 salcaprozate sodium（SNAC）共同配制，SNAC 有助于司美格鲁肽的吸收，吸收主要发生在胃中4。原片剂的估计绝对生物利用度约为 0.4% 至 1%，同一说明书中一种较新的片剂剂型约为 1% 至 2%4。每周一次的皮下注射绝对生物利用度为 89%5。
该片剂只有在严格条件下才能起效。其说明书规定，须在早晨空腹时服用，饮水不超过 4 盎司，之后至少等待 30 分钟再进食、饮水或服用其他口服药物4。一项对临床药理学试验的药代动力学分析估计，在上述推荐条件下口服生物利用度为 0.8%，服药后禁食时间越长则越高，饮水越多则越低6。生物利用度的个体内变异为 137%，而每日服用和较长的半衰期使稳态暴露量的变异降至约 33%6。
| 特性 | 片剂 | 注射剂 |
|---|---|---|
| 绝对生物利用度 | 约0.4%至1%（原版片剂）或1%至2%（新版片剂）4 | 89%5 |
| 用药频次 | 每日一次4 | 每周一次5 |
| 进食与饮水 | 空腹服用，饮水不超过4盎司，等待30分钟4 | 随餐或空腹均可5 |
| 途径 | 口服；主要在胃部吸收，借助 SNAC4 | 腹部、大腿或上臂皮下5 |
| 半衰期 | 约1周4 | 约1周5 |
有哪些技术可使多肽实现口服给药？
研究人员逐一攻克这些屏障。策略包括渗透促进剂、肠道酶抑制剂，以及黏液穿透肽和细胞穿透肽2。其他方法包括肠溶包衣、纳米颗粒和肠道微型装置1。酶抑制剂的作用方式是以可逆或不可逆的方式与原本会切割多肽的酶结合1。胰岛素、降钙素、甲状旁腺激素和加压素的口服制剂均已进入临床试验2。
迄今为止的成果有限。口服司美格鲁肽、奥曲肽和鲑鱼降钙素已完成III期临床试验，但基于传统渗透促进剂的口服多肽剂型生物利用度低且波动大，约为1%3。纳米颗粒剂型大多令人失望，由于载药量低、释放控制差、肠道细胞摄取低以及难以放大生产，很少有原型进入临床试验3。药物化学家也在设计更小、更稳定的大环多肽，其吸收可能优于线性多肽3。
为什么注射仍是大多数多肽的默认给药方式？
因为口服产品在损失大部分多肽的前提下仍须发挥作用。在生物利用度约为1%的情况下，只有药效强且合成成本可承受的多肽才是现实的口服候选物3。最佳候选物具有宽治疗指数、在肠道中具有一定稳定性、消除半衰期长且清除率低3。司美格鲁肽符合这一特征，其半衰期长达一周4,3。
注射也有实际代价。长期注射会带来依从性问题，包括疼痛、对针头的恐惧和局部刺激，这也是大量研究投入替代方案的原因1,2。但对大多数多肽而言，膜通透性低、代谢以及快速清除仍阻碍着实用片剂的开发3。
要点总结
- 胃酸、胃蛋白酶、胰酶和刷状缘肽酶会在大多数多肽被吸收之前将其降解。
- 肠黏膜会阻挡大多数超过约500道尔顿的分子，因此大多数多肽无法被动摄取。
- 在17种多肽药物中，只有3种在人肠液中存留了30分钟，而这三种现均已以口服形式上市。
- 在严格空腹条件下，口服司美格鲁肽的绝对生物利用度约为0.4%至1%，而注射剂为89%。
- 含渗透促进剂的口服多肽产品生物利用度通常约为1%，因此只有药效强、成本可承受的多肽适合口服途径。
参考文献
- Oral delivery of proteins and peptides: Challenges, status quo and future perspectives
- Advances in oral peptide therapeutics
- Systemic delivery of peptides by the oral route: Formulation and medicinal chemistry approaches
- RYBELSUS (semaglutide) tablets and OZEMPIC (semaglutide) tablets, for oral use: prescribing information
- OZEMPIC (semaglutide) injection, for subcutaneous use: prescribing information
- Clinical Pharmacokinetics of Oral Semaglutide: Analyses of Data from Clinical Pharmacology Trials
- MYCAPSSA (octreotide) delayed-release capsules, for oral use: prescribing information
- LINZESS (linaclotide) capsules, for oral use: prescribing information